2019 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanism of HDL reduction in diabetic malnutrition
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17K00892
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| Research Institution | Chubu University |
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Principal Investigator |
呂 鋭 中部大学, 応用生物学部, 講師 (80381862)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
横山 信治 中部大学, 生物機能開発研究所, 客員教授 (10142192)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ABCA1 / HDL代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
HDLの産生には細胞膜にあるABC蛋白質ABCA1が必須であり、その存在下で細胞のリン脂質およびコレステロールは細胞外のアポリポ蛋白質apoA-1などと結合してHDLを形成、細胞コレステロール搬出の主要な反応の一つとなる。その遺伝子変異による活性消失は血漿HDLの消失（Tangier病など）を招き、この反応がHDLの殆ど唯一の産生源であることが分かる。またABCG1は、生成したHDL粒子への細胞コレステロールの流失を促進するとされる。糖尿病では、これらを含め重要なHDL関連分子（hSR-BI/CLA-1、ABCA1、apoAI）の機能低下とHDL代謝異常が指摘されている。また、糖尿病患者やそのモデルマウスのマクロファージにおけるABCG1の発現低下とHDLによるコレステロール搬出の減弱も報告されている。従って、ABCA１/ABCG1の発現と活性調節はHDL代謝制御の鍵であり、糖尿病においても脂質代謝異常の改善と動脈硬化進展予防治療の重要な標的である。私たちは食品中のカルシウム様二価陽イオン栄養因子亜鉛及び植物由来天然機能性成分ノビレチンがABCA1発現・活性制御に関与する機構を研究して来た。その結果(1)亜鉛はカルシウムと同様にカルモジュリンとABCA1の結合を促進し、ABCA1のカルパイン分解を抑制する。この結合の増加がHDL産生を促進させることを示した。これらの結果により、亜鉛はABCA1の活性とHDL産生の制御に深く関わっていると考えられ、ABCA1によるHDL新生反応における重要な因子と考えられる。(2)NOBが、AMPKの活性化を促進し、その下流にあるLXRαの発現を上昇させ、更にPPARγの転写促進を促す。そして、LXRαとPPARγは互いの転写を促進するループを形成し働きABCA1/ABCG1の転写を促進し、HDL産生促進に繋がることが示唆された。
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