2019 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanism of the protective action against muscle atrophy of branched-chain amino acids and growth hormone
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17K00899
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| Research Institution | Kobe Women's University |
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Principal Investigator |
置村 康彦 神戸女子大学, 家政学部, 教授 (30204100)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 分岐鎖アミノ酸 / 筋萎縮 / 成長ホルモン / IGF-I / アミノ酸輸送体 / mTOR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
成長ホルモン(GH)を欠くspontaneous dwarf rat(SDR)では、筋委縮抑制に重要な役割を果たすmTORの分岐鎖アミノ酸(BCAA)による活性化が明確ではないこと、しかし、GHを補償することにより、BCAAによるmTOR活性化がみられるようになることを報告した。この機序を明らかにする目的で、次の検討を行った。
雄性6週齢のSDRに、浸透圧ポンプで２週間GH(10μg/h)、あるいは生理的食塩水を持続皮下投与した。持続投与開始後15日目にそれぞれのラットから骨格筋を摘出した。GH投与により筋線維断面積は約40%増加した。筋mRNAを抽出し、次世代シークエンサーで網羅的に解析した。BCAAを含む中性アミノ酸の輸送体であるLAT1 mRNAはGHにより増加していた。このLAT1の増加がBCAAの作用発現に関わる可能性を考え、筋管細胞に分化させた L6、C2C12細胞で検討した。GHはLAT1mRNAを増加させなかったが、GHによって産生分泌が増加するIGF-IはLAT1mRNAを増加させたことから、SDRでもGHにより分泌が亢進したIGF-IによってLAT1 mRNAが増加した可能性が示唆された。
実際に、IGF-IはC2C12細胞の増殖を促進し、細胞サイズも増大させ、mTORC1をも活性化した。LAT1の阻害薬であるBCHはこれらIGF-Iの作用を抑制した。細胞内アミノ酸はmTORを含む複合体をリソゾーム上に移行させることにより、IGF-Iシグナルの下流に位置しリソゾームに局在するRhebのmTORに対する活性化作用を明確にすることが報告されている。IGF-IはLAT1発現を介して細胞内へのアミノ酸流入を促進することにより、BCAAのmTOR活性化作用を増強する可能性が示唆された。
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