2020 Fiscal Year Research-status Report

樹状細胞を腫瘍特異的に活性化する人工ネオ・アンティジェン担持エクソソームの開発

Research Project

Project/Area Number	17K01390
Research Institution	Osaka Prefecture University
Principal Investigator	伊藤智子大阪府立大学, 生命環境科学研究科, 客員研究員 (80372910)
Project Period (FY)	2017-04-01 – 2022-03-31
Keywords	エクソソーム製剤 / 樹状細胞 / 結核菌抗原 / ネオ・エピトープ / ガン免疫治療
Outline of Annual Research Achievements	ガン免疫治療が効果を奏するためには、ターゲットとなる抗原の存在が不可欠である。抗腫瘍免疫では、腫瘍関連抗原がそのターゲットとなるが一般の非変異型の腫瘍抗原は免疫原性が低く、あるいはすでに免疫寛容の状態にあり、免疫応答を惹起する能力は弱い。一方、ガン特有のネオ抗原は免疫誘導能力が高いが、治療に有効なネオ抗原を持つ患者の割合は低く、これを持たない腫瘍細胞に対する治療法の開発が望まれている。我々は、ネオ抗原を持たない腫瘍に対する新たな免疫治療システムとして、抗原性の高い結核菌抗原(ESAT-6)遺伝子を腫瘍細胞に導入し、「人工ネオ抗原」として発現させることで高い治癒効果が得られることを見出し報告してきた。その治癒機構として、遺伝子を取り込んだ腫瘍細胞がESAT-6のエピトープを「人工ネオ・エピトープ」として提示したエクソソーム（ESAT-Ex）を分泌し、それを捕食した樹状細胞（DC）がこの結核菌抗原を「外来危険信号」と認識して、微生物抗原と同時に腫瘍に対しても免疫を強く惹起すると考えた。これを立証するため、培養腫瘍細胞でESAT-Exを調製し、培養DCに取り込ませたところDCの成熟・活性化が見られた。さらにこの活性化したDCを担癌モデルマウスに投与すると顕著な抗腫瘍活性が観察され、「人工ネオ抗原提示エクソソーム」を樹状細胞療法に応用することの高い可能性が認められた。より臨床での操作を確実にするために、正常細胞由来の「ESAT-Ex」の検討を行った。腫瘍組織内のDCはすでに腫瘍関連抗原を貪食している。必要なのは「外来危険信号」としてDCを成熟させるアジュバントであるが、従来のアジュバントは細胞性免疫への特異性が低い。線維芽細胞由来のESAT-Exを調製し、DCに取り込ませると、腫瘍細胞由来ESAT-Exと同様にDCが活性化し、効率よく細胞性免疫が活性化されることが確認された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 研究計画に基づいて腫瘍細胞由来ESAT-Exおよび正常細胞由来ESAT-Exの調製方法を確立し、それぞれのキャラクタリゼーションおよび免疫誘導の評価を比較検討し、効果を確認した。
Strategy for Future Research Activity	本研究で得られた研究成果を学会、論文等で発表する。
Causes of Carryover	学会のシンポジウムが延期になったため。学会発表のための旅費または参加登録費に使用する。