2017 Fiscal Year Research-status Report
FGF21遺伝子のPPARαによるDNA脱メチル化の分子機構と機能的意義の解明
| Project/Area Number |
17K01840
|
|---|
| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
|---|
Principal Investigator |
袁 勲梅 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特任助教 (70392404)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | PPARα / FGF21 / DNAメチル化 / エピジェネティクス / DOHaD |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
平成29年度はFGF21 遺伝子のDNA 脱メチル化の亢進が成獣期のエネルギー消費に直接影響を及ぼすかをヒトリコンビナントFGF21 およびFGF21 ノックアウト(KO)マウスを用いて検討した。野生型マウスの成獣期（生後4週（4W）から14Wの10週間）に高脂肪食負荷下にヒトリコンビナントFGF21を投与したところ、11Wからの体重増加抑制効果および、白色脂肪組織の重量減少を認めた。野生型マウス母獣の妊娠期から授乳期にPPARαのリガンドであるWyを投与すると、その産仔（Wy群）の肝臓におけるFGF21遺伝子のDNA脱メチル化が亢進し、成獣期に高脂肪食を与えると対照群と比較して体重増加抑制や白色脂肪組織重量の減少を認めたが、FGF21 ノックアウト(KO)マウスに同様の実験を行っても対照群とWy群の体重および白色脂肪組織の重量に有意差は認められなかった。以上の結果から、野生型マウスで認められたWy群での体重増加抑制および白色脂肪組織の重量減少は、FGF21遺伝子のDNAメチル化状態の差異によって生じたことが示唆された。さらに平成29年度には、PPARαによるDNA 脱メチル化関連因子を探索し、その分子機構を解明する目的で、乳仔期特異的に肝臓でV5 タグ付加PPARαを発現するトランスジェニックマウスを樹立することに成功し、対照となるV5 タグ付加GFPを発現するトランスジェニックマウスも樹立した。またこれまでの成果をまとめ論文発表を行った （Yuan X, Tsujimoto K, Hashimoto K et al, Epigenetic modulation of Fgf21 in the perinatal mouse liver ameliorates diet-induced obesity in adulthood. Nat Commun 9:636, 2018 )。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り、平成29年度はFGF21のgain of functionおよびloss of function実験を完遂し、乳仔期特異的に肝臓でV5 タグ付加PPARαを発現するトランスジェニックマウスを樹立することができた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
今後は、乳仔期特異的に肝臓でV5 タグ付加PPARαを発現するトランスジェニックマウスを用いて、抗V5 抗体を用いた免疫沈降を施行。得られた蛋白複合体からPPARαによるDNA 脱メチル化関連因子を探索し、その分子機構を解明する。さらにTALE 融合DNA メチル化酵素を用いてマウス成獣にFGF21 遺伝子に塩基配列（CpG 部位）特異的にDNA メチル化を導入し、成獣期における同遺伝子のDNA メチル化再導入の代謝表現型への影響を検証する。
|
-
[Journal Article] Epigenetic modulation of Fgf21 in the perinatal mouse liver ameliorates diet-induced obesity in adulthood2018
Author(s)
Yuan X, Tsujimoto K, Hashimoto K, Kawahori K, Hanzawa N, Hamaguchi M, Seki T, Nawa M, Ehara T, Kitamura Y, Hatada I, Konishi M, Itoh N, Nakagawa Y, Shimano H, Takai-Igarashi T, Kamei Y, Ogawa Y
-
Journal Title
Nat Commun
Volume: 9
Pages: 636
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] Mild maternal hypothyroxinemia during pregnancy induces persistent DNA hypermethylation in the hippocampal brain-derived neurotrophic factor gene in mouse offspring2018
Author(s)
Kawahori K, Hashimoto K, Yuan X, Tsujimoto K, Hanzawa N, Hamaguchi M, Kase S, Fujita K, Tagawa K, Okazawa H, Nakajima Y, Shibusawa N, Yamada M, Ogawa Y
-
Journal Title
Thyroid
Volume: 28
Pages: 395-406
DOI
Peer Reviewed
-
-
