2017 Fiscal Year Research-status Report
Regulatory mechanism of appetite and obesity by GDE7, a novel Ca-dependent lipid-metabolizing enzyme
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17K01852
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
坪井 一人 川崎医科大学, 医学部, 講師 (80346642)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宇山 徹 香川大学, 医学部, 助教 (30457337)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 脂質メディエーター / リン脂質 / 加水分解酵素 / 代謝 / 小腸 / 食欲 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
N-アシルエタノールアミンは食欲抑制・脂肪分解などの作用を示す内因性脂質であり、生活習慣病の主要な原因である肥満を抑制的に制御すると考えられている。しかしながら、その動物組織における生合成機構には不明な点が多い。そこで本研究課題では、申請者らが見出したカルシウム依存性の新規脂質代謝酵素グリセロホスホジエステラーゼ(GDE) 7が、小腸において食餌由来の脂肪酸に応答して活性化されてN-アシルエタノールアミンを生成するとの仮説を実証し、さらに当該酵素の肥満病態における役割を解明することを目的としている。
N-アシルエタノールアミンは特殊なリン脂質であるN-アシル-ホスファチジルエタノールアミン(NAPE)を前駆体として生合成される。これまでに脳におけるN-アシルエタノールアミンの生成機構については解析が進んでいたが、本研究課題で解析対象とする小腸におけるメカニズムについては研究が遅れていた。そこで本年度においては、小腸におけるN-アシルエタノールアミンの生成機構を他の臓器と比較しながら検討する目的で、NAPEからN-アシルエタノールアミンを生成するホスホリパーゼD型酵素であるNAPE-PLDの遺伝子欠損マウスの末梢臓器の解析を行った。その結果、心臓や腎臓、肝臓では、以前に解析した脳と同様に、NAPE-PLD欠損マウスのNAPEレベルが野生型と比べて高かったのに対して、小腸では有意差を認めなかった。従って、小腸ではNAPEの分解におけるNAPE-PLDの役割は限定的であり、他の臓器と異なることが判明した。さらに、NAPE-PLD欠損マウスの小腸ホモジネートにおいても放射標識NAPEからN-アシルエタノールアミンが効率良く生成し、この活性は解析した臓器のなかで最大であった。以上の結果から、小腸におけるGDE7などの非NAPE-PLD経路の重要性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究実施計画のうち、「GDE7の活性化機構の解析」についてはNAPE-PLD欠損マウスの末梢臓器の解析を実施し、小腸におけるGDE7経路などの非NAPE-PLD経路の重要性が示唆される結果を得た。これは世界的にも初めての知見である。「GDE7欠損マウスの作出と肥満病態の解析」については準備段階にある。以上のことから、項目毎の達成度については課題があるが、全体としておおむね順調に進展していると言える。予算執行については、酵素活性の測定に使用する放射標識基質調製用のガラス器具の納品が遅れたため少額の次年度使用額が生じたが、進捗状況には影響なかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度の解析は、小腸でのN-アシルエタノールアミンの生成におけるGDE7の重要性を示唆するものである。今後、当該酵素の活性化機構の解析を進めるとともに、GDE7欠損マウスについても研究を推進したい。
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| Causes of Carryover |
放射標識基質調製用のガラス器具の納品が遅れたため、次年度使用額が生じた。次年度使用額は30年度交付額と合わせ、試薬などの消耗品費に使用する予定である。
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