2019 Fiscal Year Research-status Report
過栄養性脂肪肝発症における膵臓―脳―肝臓の臓器間ネットワークと腸内細菌叢の関与
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17K01855
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| Research Institution | Oita University |
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Principal Investigator |
加隈 哲也 大分大学, 保健管理センター, 准教授 (80343359)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
正木 孝幸 大分大学, 医学部, 准教授 (00423715)
後藤 孔郎 大分大学, 医学部, 講師 (10457624)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 膵β細胞特異的TNFα過剰発現マウス / 肝臓メタボローム解析 / 糖尿病抵抗性 / 肥満抵抗性 / 脂肪肝抵抗性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々が使用している膵β細胞特異的TNFα過剰発現マウス(TNFαTgマウス：TransgeneがLow copyの個体)では、糖尿病抵抗性、肥満抵抗性、脂肪肝抵抗性という特異的な表現型を呈している。本マウスは血中TNFαは上昇していないが、病理学的にはβ細胞の破壊と構造変化を認め、グルカゴン陽性細胞はほとんど同定できなかった。しかし血中インスリンはむしろ高値であり、血中グルカゴンは野生型と同等で、機能的グルカゴンの低下が推察されている。一方で、TNFαTgマウスの食事負荷ではインスリン分泌は応答しているものの、IPGTTではブドウ糖負荷40分後のインスリン値の増加は完全に欠如していた。このことはパラクラインしたTNFαがラ氏島由来のホルモンの機能的障害を引き起こし、それがTNFαTgマウスの表現型を規定していること、そして消化管を介した作用の有無がTNFαTgマウスのインスリン分泌を制御している可能性を示している。このメカニズムの検証として神経遮断実験を実施したが、神経シグナルを介していないことが判明し、血流を介した液性情報によると考えられた。さらに解析を進め、本年度は肝臓のメタボローム解析を実施した。過栄養負荷（60%高脂肪食、30%高ショ糖食）を行った両群の肝臓組織を用い、ガスクロマトグラフ質量分析計で代謝物の分離同定を行った。S-Plotでそれぞれのマウスの普通食と過栄養負荷時の代謝産物を比較すると、野生型では普通食で増加した代謝産物が多数認められていた。つまりこれらの代謝産物は、それぞれの給餌により大きく減少した代謝産物と解釈される。一方で、TNFαTgマウスでは変化した代謝産物は明らかに少なかった。このことはTNFαTgマウスが過栄養負荷に対して、肝臓内代謝変動が大きくないことを示しており、脂肪肝抵抗性を示した一因であると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
膵β細胞特異的TNFα過剰発現マウス(TNFαTgマウス)で認められた糖尿病抵抗性、肥満抵抗性、脂肪肝抵抗性という表現型が、どのようなメカニズムによって発症するのかを検証している。本年度は肝臓メタボローム解析を実施した。TNFαTgマウスでは過栄養負荷（60%高脂肪食、30%高ショ糖食）を行った際に肝臓で変化した代謝産物は明らかに少なかった。このことはTNFαTgマウスが脂肪肝抵抗性を示した一因であると考えている。一方で、家庭内の事情（妻の体調不良が脊髄腫瘍であることが判明し、昨秋に手術した。子供が小学校低学年であり、家族のフォローが主体となっている）により、絶対的な研究エフォートが減っており、あまり踏み込んだ実験ができなかったので、進捗は遅れていると言わざるを得ない。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度の初頭は肝臓のメタボローム解析を始めたが、諸般の事情により思うように進んでいない。現在は新型コロナウイルス感染症の対応に奔走しているところであるが、まずは肝臓のメタボローム解析を少しでも前に進めていきたいと考えている。具体的には、可能な限り、デスクワークでできることを進める。
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| Causes of Carryover |
一番大きな理由は家庭内事情により、絶対的な研究エフォートが減ったため、研究が進行できず予算に余りがでた。本年度は肝臓のメタボローム解析を少しでも進めて、未使用額の予算を使用したいと考えている
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