2019 Fiscal Year Annual Research Report
Involvement of DAG metabolism in beta-cell dysfunction during type 2 diabetes
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17K01857
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
金子 雪子 静岡県立大学, 薬学部, 講師 (00381038)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石川 智久 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (10201914)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / インスリン分泌 / 膵β細胞 / ジアシルグリセロール / ジアシルグリセロールキナーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、２型糖尿病発症過程におけるインスリン分泌障害へのtype I DGKであるDGKαおよびγの関与の解明を目的として検討を進めている。昨年度までに、膵β細胞ではtype I DGKが細胞内DAG量調節を介してインスリン分泌に寄与すること、非特異的type I DGK阻害により、細胞内Ca濃度やインスリン分泌反応に対して促進性、抑制性の2面性の反応を有することを明らかにした。さらにDGKα、γ欠損マウスにおいて耐糖能異常を呈すること、インスリン抵抗性にはDGKの欠損は影響しないことがわかり、2型糖尿病発症にtype I DGKの機能障害が関与することが示唆された。そこで本年度は、DGKαおよびγ欠損マウス単離膵β細胞を用いて、インスリン分泌障害に対するDGKαおよびγのそれぞれの寄与について検証を行った。その結果、選択的DGKα阻害薬であるCU-3は、野生型マウスβ細胞における[Ca2+]iオシレーションを増強した一方、DGKγ欠損マウスでは抑制した。すなわちDGKγ欠損マウスではCU-3の処置によりDGKαおよびDGKγの機能が欠失し、DAG代謝機構が破綻することでDAGが過剰に蓄積し[Ca2+]iオシレーションが抑制されたと考えられる。また、膜透過性DAGアナログDiC8(30μM)はDAGの過剰蓄積による[Ca2+]i低下をもたらすが、type IDGK欠損マウスでは野生型よりも顕著に低下しその程度は、DGKαおよびDGKγ欠損マウスで同様であったことから、DGKαおよびDGKγの両方がDAGを代謝しており、その寄与は同程度であると推察された。本研究より、マウス膵β細胞においてDAG代謝にはDGKαおよびγが同程度に関与し、これらの機能が破綻することで細胞内のDAG量が過剰に蓄積し、[Ca2+]i低下をもたらし、インスリン分泌機能を障害させることが示唆された。
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