2019 Fiscal Year Annual Research Report
Clarification and prevention of novel mechanisms of cognitive impairment in patients with metabolic syndrome
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17K01886
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| Research Institution | National Defense Medical College |
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Principal Investigator |
石塚 俊晶 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 薬理学, 教授 (30399117)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 泰司 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 生化学, 教授 (10505267)
野村 さやか 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 薬理学, 助教 (20791651)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | インフラマソーム / ミクログリア / 脳内炎症 / TNF / LPS / 神経前駆細胞 / 神経分化 / 認知機能障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
最近の疫学研究で、メタボリックシンドロームがアルツハイマー型認知症の危険因子であることが報告されている。一方、メタボリックシンドローム患者の脂肪組織からのTNFの過剰産生が示唆されている。また、LPSをマウスの腹腔内に投与すると認知機能の低下がみられるとの報告もある。そこで、まず、マウス株化ミクログリアやマウスiPS細胞由来神経前駆細胞に対してTNFとLPSの刺激を行ったところ、ミクログリアや神経前駆細胞での炎症応答に重要なインフラマソームの活性化（活性型caspase-1, IL-1beta, IL-18の増加）を有意に促進した。また、レチノイン酸による神経前駆細胞の神経細胞への分化に対して抑制作用を示し、インフラマソーム活性化阻害薬(BAY11-7082)はその抑制作用を阻害した。これより、TNFとLPSの刺激はミクログリアや神経前駆細胞のインフラマソーム活性化を促進し神経前駆細胞の神経分化を低下させる可能性が示唆された。最終年度は、C57BL/6マウスを通常食あるいは高脂肪食で16週間飼育した後、LPSの腹腔内投与を行い、モーリス水迷路試験による認知機能検査や蛍光抗体染色による摘出脳組織での脳内炎症や神経新生の評価を行い、各群で比較検討した。モーリス水迷路試験開始1週間後のプラットフォームへの到達時間は高脂肪食+LPS投与群で他の群より遅い傾向がみられた。また、海馬歯状回周囲のミクログリア(Iba-1陽性細胞）数に変化はなかったが、活性型caspase-1やIL-1beta陽性細胞数は高脂肪食+LPS投与群で他の群より多く、BrdU陽性の新生神経細胞数は少ない傾向がみられた。さらに、血中TNF値も高脂肪食+LPS投与群で他の群より高い傾向がみられた。これより、TNFとLPSの複合刺激が、脳内炎症および神経新生障害を増悪させ認知機能を低下させている可能性が示唆された。
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