2019 Fiscal Year Annual Research Report
Total Synthesis, Structure Determination, and Bioactive Stereostructure of Complex Macrolides
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17K01941
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| Research Institution | Chuo University |
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Principal Investigator |
不破 春彦 中央大学, 理工学部, 教授 (90359638)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | マクロリド / 全合成 / 類縁体 / 構造活性相関 / 細胞増殖阻害 / 立体配座 / 活性増強 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
渦鞭毛藻やシアノバクテリアは、多彩な大環状骨格化合物を二次代謝産物として生産する。これらの多くは培養ヒトがん細胞に対し強力な増殖阻害活性を示すことが知られており、その活性発現の分子基盤に基礎科学的な興味が持たれるとともに、新たな医薬品あるいは薬理試薬のシーズとして有望である。しかし、生産生物の大量培養による化合物供給、および、複雑な構造を有する天然標品の自在な構造改変が困難であることから、実践的な化学合成による天然物および類縁体の供給が必須である。
本年度は海洋マクロリド天然物エニグマゾールAの構造活性相関を精査した。前年度までに5位リン酸基が活性発現に必須であること、および、15位ヒドロキシ基をメチルエーテル化すると活性が増強されることを見出していたので、本年度は5位、9位および15位についての人工類縁体を合成して、さらなる知見を得ることにした。15位のヒドロキシ基をアセチル化したアナログは、天然物と同等の活性強度でA549およびK562細胞の増殖を抑制した。興味深いことに、15位のエピマーは天然物よりもA549細胞に対して若干強い活性を示し、K562細胞に対しては3倍程度強かった。15位の立体配置がマクロ環骨格の立体配座に及ぼす影響は無視できず、今後、溶液NMRと分子力場計算を行うことで天然物との比較を行う。一方、9位のエキソメチレンは構造改変許容性を示し、天然同族体エニグマゾールBの活性を裏付ける結果を得ることができた。また、5位リン酸基をジメチルリン酸基に置換したアナログは100 μMでもまったく活性を示さなかったことから、改めてリン酸基の重要性が明らかとなった。以上の知見は、天然物を超える強力な活性を示す人工類縁体の創製へと今後応用する。
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