2017 Fiscal Year Research-status Report
Development of gamma-tubulin specific inhibitor
| Project/Area Number |
17K01949
|
|---|
| Research Institution | Okayama University |
|---|
Principal Investigator |
早川 一郎 岡山大学, 自然科学研究科, 准教授 (20375413)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | γ-チューブリン / 分子設計 / 構造活性相関 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
がん細胞などのシグナル伝達に深く関わる『微小管』は，2 つの球状タンパク質であるα-チューブリンとβ-チューブリンのヘテロダイマーが重合することによって構成されている．微小管のダイナミクスを阻害すると，がん細胞等の異常細胞の増殖を抑制できることから，α,β-チューブリン阻害剤は抗がん剤として開発されてきた．この微小管形成におけるα,β-チューブリンの重合の起点となっているのがγ-チューブリンである．最近γ-チューブリンは，主に脳に発現する悪性腫瘍において過剰発現していることが報告された．従ってγ-チューブリンに特異的に作用する薬剤は，有効な抗がん剤リード化合物として期待できる．
これまでに代表者は，α,β-チューブリンの重合阻害活性を示す天然物であるグラジオビアニンAをリード化合物として開発したガタスタチン（O7-ベンジルグラジオビアニンA）は，α,β-チューブリンには全く作用せず，γ-チューブリンに対して特異的に作用することを明らかにし，世界初のγ-チューブリン特異的阻害剤として報告した．本研究課題ではさらなる活性の向上を目指し，ガタスタチンをリード化合物とした構造活性相関研究を検討した．平成29年度は，これまで合成経路の都合上，手つかずであったO6位を改変できる合成経路を確立した．合成したO6-改変ガタスタチンの生物活性を評価した結果，α,β-チューブリンには作用せず，ガタスタチンを凌ぐ細胞毒性とγ-チューブリン特異的阻害活性を示すことが明らかになった（特許申請準備中）．
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上記のように，これまでの構造活性相関研究の結果から，論理的に設計・合成した人工類縁体が，期待通りのγ-チューブリン特異的阻害活性を示した．しかもガタスタチンよりも細胞毒性が強いことから，さらなる分子設計を重ねることにより新たな阻害剤として開発できる可能性が出てきた．
また当初計画では平成30年度に実施予定だったガタスタチンの溶解性改善を目的に合成を計画しているN-アセチルコルヒノールの合成研究も開始し，鍵反応である分子内不斉Mannich反応の前駆体の合成研究を進めることができた．
|
| Strategy for Future Research Activity |
平成29年度に開発したO6-改変ガタスタチンについては，特許出願後，動物実験を行うべく，大量合成を実施する．また平成30年度は，ガタスタチン類縁体の溶解性改善を目的に，ガタスタチンと類似した構造・立体配座を有する含窒素化合物である，N-アセチルコルヒノールをリード化合物とした天然物アナログを設計・合成するため，N-アセチルコルヒノールの合成経路の確立を目指す．具体的には今年度中に鍵反応として設定した，これまでに例のない分子内不斉Mannich反応の反応条件を確立する．
|
