2018 Fiscal Year Research-status Report
Development of gamma-tubulin specific inhibitor
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17K01949
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
早川 一郎 岡山大学, 自然科学研究科, 准教授 (20375413)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | γ-チューブリン / 分子設計 / 構造活性相関 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん細胞などのシグナル伝達に深く関わる『微小管』は，2 つの球状タンパク質であるα-チューブリンとβ-チューブリンのヘテロダイマーが重合することによって構成されている．微小管のダイナミクスを阻害すると，がん細胞等の異常細胞の増殖を抑制できることから，α,β-チューブリン阻害剤は，抗がん剤として開発されてきた．この微小管形成におけるα,β-チューブリンの重合の起点となっているのがγ-チューブリンである．従ってγ-チューブリンに特異的に作用する薬剤は，有効な抗がん剤リード化合物として期待できる．これまでに代表者は，α,β-チューブリンの重合阻害活性を示す天然物であるグラジオビアニンAをリード化合物として開発したガタスタチンは，α,β-チューブリンには全く作用せず，γ-チューブリンに対して特異的に作用することを明らかにし，世界初のγ-チューブリン特異的阻害剤として報告している．一方，昨年開発したO6位にプロパルギル基，ベンジル基を導入したガタスタチンアナログは，α,β-チューブリンには作用せず，ガタスタチンを凌ぐ細胞毒性とγ-チューブリン特異的阻害活性を示すことが明らかになった． そこで今年度は，連携研究者の臼井と協力して，より詳細な活性発現機構の解析を行った．間期細胞形態を観察したところ，O6改変ガタスタチンアナログは微小管形態には大きな影響を及ぼさないことがわかった．一方，細胞分裂期細胞形態を観察した結果，活発に中心体からの微小管伸長を起こす細胞分裂期で紡錘体形態異常を引き起こし，中心体からの微小管伸長（核形成）を阻害していることが明らかとなった．この結果はガタスタチンの活性発現機構と類似していることから，O6改変ガタスタチンアナログは，ガタスタチンより強力なγ-tubulin特異的阻害剤であることが明らかになり，この結果を特許として出願した．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上記のように，昨年設計した類縁体の詳細な活性発現機構を解析し，リード化合物であるガタスタチンよりも強力なγ-チューブリン特異的阻害剤であることを明らかにした．またガタスタチンの溶解性改善を目的に合成を進めているN-アセチルコルヒノールの合成研究も順調に進んでおり，鍵反応である分子内Mannich反応前駆体の合成経路の開発を大きく進展させた．
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| Strategy for Future Research Activity |
現在，ガタスタチンと2種類のO6-改変ガタスタチンアナログについては，さらに詳細な活性発現機構の解析を進めている．平成31年度前半に，どの化合物を次のステージに進めていくか絞り込む．絞り込んだ化合物について，動物実験を行うために大量合成を実施する．また，N-アセチルコルヒノールをリード化合物とした天然物アナログを設計・合成するため，N-アセチルコルヒノールの合成経路の開発も引き続き進めていく．
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