2019 Fiscal Year Annual Research Report
Development of gamma-tubulin specific inhibitor
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17K01949
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
早川 一郎 岡山大学, 自然科学研究科, 准教授 (20375413)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | γ-チューブリン / 分子設計 / 構造活性相関 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん細胞などのシグナル伝達に深く関わる『微小管』は，2 つの球状タンパク質であるα-チューブリンとβ-チューブリンのヘテロダイマーが重合することによって構成されている．微小管のダイナミクスを阻害すると，がん細胞等の異常細胞の増殖を抑制できることから，α,β-チューブリン阻害剤は，抗がん剤として開発されてきた．この微小管形成におけるα,β-チューブリンの重合の起点となっているのがγ-チューブリンである．従ってγ-チューブリンに特異的に作用する薬剤は，有効な抗がん剤リード化合物として期待できる．これまでに代表者は，α,β-チューブリンの重合阻害活性を示す天然物であるグラジオビアニンAをリード化合物として開発したガタスタチンは，α,β-チューブリンには全く作用せず，γ-チューブリンに対して特異的に作用することを明らかにし，世界初のγ-チューブリン特異的阻害剤として報告している．本研究課題において，これまでにガタスタチンをリード化合物として，更なる合成展開を行った結果，O6-プロパルギルガタスタチンは，α,β-チューブリンには作用せず，ガタスタチンを凌ぐ細胞毒性とγ-チューブリン特異的阻害活性を示すことが明らかにした．この結果に興味を持って下さったフナコシ株式会社から，試薬として市販することの打診を受けたため，昨年度はO6-プロパルギルガタスタチンの大量合成を行った．今回合成したサンプルがまもなく市販されることになっている．またこれと平行してガタスタチンと類似した骨格を持ち，α,β-チューブリン阻害剤であるZD-6126の合成研究を行った．鍵反応である不斉Mannich反応前駆体の合成を進めた結果，目的のアミナール構造を有するWeinrebアミド体を合成できた．今後Weirebアミドに対してメチルメタル種を付加させて前駆体を合成し，不斉Mannich反応を検討する．
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