2019 Fiscal Year Annual Research Report
Tumorigenesis and tumor progression mechanisms induced by aldehyde dehydrogenases associated NADPH and folate metabolism.
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17K01950
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
佐々木 雅人 東北医科薬科大学, 薬学部, 准教授 (30396527)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 一男 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (70255123)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | がん代謝 / 活性酸素腫 / エピゲノム / ユビキチン化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
テトラヒドロ葉酸(THF)代謝は、核酸の合成やDNA・タンパク質のメチル化（エピジェネティック制御）に関与することから、抗がん剤の標的となっている。THF代謝系の酵素の一つであるALDH1L1、および、ALDH1L2による反応系が、近年、主要なNADPHの供給源であると判明し、活性酸素種(ROS)の制御の観点からも着目されている。ALDH1L1/2発現は多くの腫瘍組織・細胞株で減弱しており、これらががん抑制遺伝子である可能性を見出したが、その詳細なメカニズムや意義については不明な点が多い。従って、ALDH1L1/2発現・活性変動が、(1) THF代謝を含むグローバルな細胞内代謝、中でも、核酸合成やエピジェネティック制御異常をもたらすのか、それとも、(2) NADPH・ROS産生・制御異常をもたらすのか、または、(3) 両者が関与するのかを明らかにし、それらが発がん・腫瘍進展に寄与する機構を明らかにすると共に、新たな抗がん治療薬の開発へ応用する事を目的とする。
上記解明を目的に、これまでに肝臓由来HuH-7やHepG2細胞株で、ALDH1L1、および、ALDH1L2野生型(WT)、並びに、酵素活性を欠く変異体(MT)を発現する安定発現株を樹立し、通常の培養条件下における増殖速度や細胞内NADPHレベル、並びに、ROS量を検討したが、顕著な差は見られなかった。ヒストンH3の特定のリジン残基のメチル化状態に違いが見られ、エピジェネティックな影響が観察された。また、メタボローム解析を実施し、THF代謝系とリンクしたグリシンやセリン代謝系に影響を及ぼすことが判明した。さらに、ALDH1L1、および、ALDH1L2のWTタンパク質はMTと比較して、高度にユビキチン化を受けており、酵素活性に依存したタンパク質安定性制御機構が予想された。
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