2019 Fiscal Year Research-status Report
バーストと低周波入力で誘導する海馬CA1シナプス可塑性への内因性アデノシンの関与
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17K01971
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
藤井 聡 山形大学, 医学部, 教授 (80173384)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
後藤 純一 山形大学, 医学部, 助教 (70435650)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 長期増強 / 海馬脳波 / 海馬CA1シナプス / アデノシン受容体 / IP3受容体 / 抑制性応答 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、低周波シナプス入力の周波数や重畳する高周波バーストの発数を変化させ、海馬CA1シナプスにシナプス可塑性を誘導し、それに対する内因性adenosineの作用様態を検討している。即ち、海馬CA1領域の興奮性シナプスに100Hz 2～４発のバーストを1-5Hzの低周波律動に重畳させて入力すると、興奮性シナプス間隙や周囲の抑制性ニューロンシナプス間隙でadenosineやglutamate濃度が上昇してA1ないしA2受容体およびIP3受容体を活性化させるのか？それがどのようにCA1ニューロンに誘導されたシナプス可塑性、LTP(長期増強）・LTD(長期抑圧）にどのように作用するか,である。本研究で現在までに以下１～6の実験事実を明らかにした。
１．海馬CA1シナプスに2～4発のバーストを入力すると発数に応じてLTPが増大した。２． A1 受容体活性化は抑制性応答を増強し、バースト刺激によるLTP誘導を抑制した。
３．１Hz単発シナプス入力で誘導されるLTPにA1受容体およびIP3受容体が関与していた。
４．バーストと1Hzの低周波律動を重畳させて1分間入力した。誘導されたLTPはバースト数に依存して増大した。
５.IP3受容体活性化で抑制性シナプス応答が増強しバーストによるLTP誘導を抑制した。
６.IP3受容体の活性化は１Hz低周波入力で誘導するLTD誘導に影響しないが、一旦LTPを誘導して低周波入力すると誘導したLTPが元に戻る脱長期増強現象に関与していた。 以上より、海馬CA1ニューロンに低周波律動と高周波バーストを重畳させて入力すると、興奮性ニューロン周囲にadenosineとglutamateが放出・蓄積され、シナプス後ニューロンでadenosine A1受容体および代謝型glutamate受容体・IP3受容体を介してLTP誘導に作用する、ことを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
海馬CA1領域の興奮性シナプスに100Hz 2～４発のバーストを1-5Hzの低周波律動に重畳させて入力するとLTPが誘導され、アデノシン受容体およびIP3受容体の関与を検討することを主眼として研究計画を立案して実行している。計画当初に考えられていたIP3受容体のLTP誘導への関与様態が、本研究により明らかにされる過程で、極めて重要な知見を得た。この知見をさらに深め論文（Fujii S et.al. Learning & Memory 16, 52-64, 2020)として発表した。このために、当初の研究計画よりも実験や論文執筆のための時間が必要になり多少の進捗の遅れにつながった。
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| Strategy for Future Research Activity |
海馬脳波を計測すると、低周波律動に高周波バースト波が混在した錐体ニューロン活動と、それに伴う高周波の抑制性介在ニューロン活動が見られる。深い睡眠時には2-4発のバーストが0.5-1Hzの低頻度入力に重畳し、レム睡眠時や覚醒時には海馬θ波とよばれる2-4発のバーストが５Hzの低頻度入力に重畳する。本研究では、海馬スライス標本でCA1シナプスに海馬脳波パターンでシナプス入力してLTP/LTDを誘導し、そのメカニズムにadenosine A1受容体およびIP3受容体の活性化が関与することを明らかにしつつある。
令和２年度の本研究では、低周波律動と高周波数バーストが混在したシナプス入力で誘導されるCA1シナプス可塑性へのadenosine A1ないしIP3受容体関与メカニズムの解析を深化させる。その概要を以下に述べる。
1Hzの低周波律動で60秒間シナプス入力するとCA1ニューロンにLTPが誘導され、これに高周波バースト波を重畳させると、その発数に応じてLTPが誘導される。同じパターンでで240秒間シナプス入力するとCA1ニューロンにLTDが誘導される。また、5Hzの低周波律動に高周波バーストを重畳させ（海馬θ波）シナプス入力すると60秒間でLTPが誘導され、240秒間でLTPが減弱する。即ち、過年度の研究よりも広範囲にシナプス入力パラメーターを変化させ、実際の海馬脳波に近づけ、LTPおよびLTDなどのシナプス可塑性を誘導する。そして、adenosine A1ないしIP3受容体の活性化に依存して興奮性ないし抑制性シナプス活動が調節され、これらLTPおよびLTD誘導に関与する、という仮説を実証する。
本最終年度おいては、この仮説を研究計画書に記載した実験手法で検討し、低周波とバーストが混在した入力刺激で誘導する海馬CA1シナプス可塑性のメカニズムを明らかにする予定である。
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| Causes of Carryover |
当初の研究計画では平成３１年（令和元年）までの間での事業計画を基に使用額を算出していた。しかしながら、研究計画実施において多少の遅延が見られたために、当初の使用計画との間に齟齬が生じた。独立行政法人日本学術振興会に補助事業期間延長を申請し、承認を受けたために、研究実施等の次年度に使用したい。
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