2017 Fiscal Year Research-status Report
Biomimetic iterative method for polyketide synthesis
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17K05854
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Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
赤川 賢吾 東京大学, 生産技術研究所, 助教 (60548733)
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Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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Keywords | ポリケチド / 生体模倣合成 / 繰り返し反応 / β-ケトチオエステル / マロン酸ハーフチオエステル |
Outline of Annual Research Achievements |
ポリケチドは多様な構造と酸化度をもつ化合物群であるが,生体内では画一的な方法によってつくられている。すなわち,ポリケチド合成酵素にチオエステルとして担持された基質に対し,マロニルCoAの脱炭酸を伴うクライゼン縮合による炭素鎖伸長と,生じたβ-ケトチオエステルの官能基変換を繰り返すことで主骨格が合成される。官能基変換には3つの段階があり,どの状態で次の伸長反応に移行するかはつくられる化合物によって異なる。本研究ではこのような仕組みを模倣し,繰り返し反応によってポリケチド化合物を合成する手法の開発を行った。 生体内で行われているようなチオエステル間の選択的なクライゼン縮合反応は困難であったが,カルボン酸に対してマロン酸ハーフチオエステルを用いた脱炭酸を伴う脱水縮合を行うことで同等の伸長反応が可能であることを見出した。得られたβ-ケトチオエステルはβ-ヒドロキシチオエステル・α,β-不飽和チオエステル・飽和チオエステルに段階的に変換することができたが,これは生体内で酵素によって行われている官能基変換そのものである。この変換反応の選択肢を各サイクルに取り入れることで多様な化合物が合成可能になると期待される。β-ケトチオエステルを適切な形へと変換した後に加水分解を行うことでカルボン酸が得られ,伸長反応と官能基変換を繰り返すことができる。本手法を用いてピロン・ラクトン・サリチル酸・オルセリン酸骨格の構築,天然物であるカバイン・ゲルミシジンA・ヤンゴニン・イソサクラネチンの合成を行い,同一の繰り返し反応によって多種類のポリケチド化合物が合成可能であることを示した。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
繰り返し合成に必要ないくつかの変換反応が行える条件を全て見出し,それらを用いたポリケチド合成に成功したため。
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Strategy for Future Research Activity |
ポリケチドの固相合成について検討を行う。固相合成法の確立によって各ステップの精製をろ過のみで行うことができ,ペプチドや核酸の合成のように機器による自動化が期待される。固相上での炭素鎖伸長反応と官能基変換がスムーズに進行する条件,反応の進行をモニターする方法について検討する。その後,固相法によるポリケチド天然物の合成を行い,本法の有用性を示す予定である。また,我々が以前行っていた固相担持ペプチド触媒に関する研究の知見を活かし,ペプチドとポリケチドの分野の融合を図る。まずは二次構造をもとに設計したペプチドに基質を固定してクライゼン縮合反応を行い,選択的な炭素鎖伸長ができないか検討を行う。
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