2018 Fiscal Year Research-status Report
Biomimetic iterative method for polyketide synthesis
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17K05854
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
赤川 賢吾 東京大学, 生産技術研究所, 助教 (60548733)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ポリケチド / 生体模倣合成 / 繰り返し反応 / β－ケトチオエステル / マロン酸ハーフチオエステル / 固相合成 / α－フルオロマロン酸 / 含フッ素ポリケチド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までに，繰り返し反応によるポリケチド合成法を確立した。この方法では，カルボン酸に対してマロン酸ハーフチオエステルの脱炭酸を伴う脱水縮合を行って炭素鎖を伸長する。次に，生じたβ－ケトチオエステルの官能基変換を行い，その後チオエステルを加水分解して二炭素増炭したカルボン酸を得る。カルボン酸に対する伸長反応と官能基変換を繰り返し行うと，鎖状のポリケチド前駆体が得られる。今回，一連の反応を固相に担持した基質に対して行い，固相合成法を確立することを目指した。液相合成で用いていた試薬をそのまま使って固相反応を行うと，目的のポリケチド化合物は低収率となった。そこで各ステップで反応の進行度合いをチェックし，用いる試薬や反応条件を再検討して固相合成法の最適化を行った。これは現在も継続中である。
また，伸長ユニットとしてα－フッ素化されたマロン酸ハーフチオエステルを用いても同様の炭素鎖伸長反応が行えることを見出した。ピロン骨格をもつポリケチドであるフィスツピロンのフッ素置換体をターゲット分子として合成を行い，繰り返し反応によって含フッ素ポリケチド化合物を得ることができた。
生体内では，チオエステルとして担持された基質とマロン酸ハーフチオエステルとの脱炭酸を伴うクライゼン反応によって炭素鎖伸長が行われている。これを模倣することができればポリケチド合成に要するステップ数を大幅に減らすことができる。しかし，通常の方法ではチオエステル間での選択的なクライゼン反応は困難である。今回，デザインしたペプチド上に二つの基質を担持し，近接効果によって選択的反応を行うことを試みた。ペプチド上の二つの４－メルカプトフェニルアラニンにカルボン酸とマロン酸を導入して反応を行うと，チオエステル間のクライゼン反応が選択的かつ効率的に進行することを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
固相合成への展開，含フッ素ポリケチドの合成法開発，ペプチド分野と融合した反応開発が進んでいるため。
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| Strategy for Future Research Activity |
固相合成法における反応条件の最適化を引き続き行い，天然のポリケチド合成に適用する。マロン酸ハーフチオエステルとそのα－フッ素化体を使い分けて繰り返し反応を行うと，任意の位置にフッ素原子を導入することができる。このような方法で新たな含フッ素ポリケチド化合物の合成を行う。ペプチド上でのクライゼン反応に関しては，ペプチドの二次構造と反応効率の関係について調べ，また，マロン酸を複数導入して連続的にクライゼン反応を行うことを試みる。
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