2018 Fiscal Year Research-status Report
新規なホウ素種/亜鉛交換反応を用いる環境調和型不斉スピロ環構築法の開発
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17K05858
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| Research Institution | Shizuoka University |
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Principal Investigator |
依田 秀実 静岡大学, 工学部, 教授 (20201072)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 雅樹 静岡大学, 工学部, 教授 (30313935)
仙石 哲也 静岡大学, 工学部, 准教授 (70451680)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | アミドアリルボロン酸エステル / スピロ環 / キラルアミノフェノール |
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| Outline of Annual Research Achievements |
β－アミドアリルボロン酸エステルとイミド誘導体によるアザスピロラクトン化反応の不斉反応への展開を検討した。イミド原料とアリルボロン酸エステルの反応に対する直接的な不斉アザスピロラクトン化は極めて低い選択性にとどまったため、断念した。一方、同反応の中間体のヒドロキシラクタムを単離し、これに対し、臭化マグネシウムとキラルアミノフェノール誘導体を共に触媒量添加したところ、中程度の不斉誘導が実現できた。さらに、得られた環化体に対してマイケル付加して生じるジアステレオマーを分離することで光学純度を低下させることなく誘導体を得、この化合物を単結晶とし、X線構造解析を行うことで、本反応生成物のスピロ炭素上の絶対立体配置がＳ配置であることを明らかとした。
また、前述のヒドロキシラクタム中間体の利用範囲拡大のため、窒素原子上に種々の置換基を導入したフタルイミド誘導体と β－アミドアリルボロン酸エステルを用いたアミドアリル化反応を行った。その結果、いずれの基質を用いた場合においても中程度の収率にてヒドロキシラクタムが得られることが分かった。さらに、得られた生成物を酸性条件下にて環化することでN,O-スピロ環状構造をもつ新規なアザスピロ化合物を高収率にて得た。一方、同ヒドロキシラクタムの側鎖アミド基上をBoc基で保護し、さらに塩基性条件下にて環化することでN,N-スピロ環構造をもつアザスピロ化合物を高収率にて得た。これにより、同一のヒドロキシラクタム中間体から3種類のスピロラクタム、またはスピロラクトンを合成する手法を確立した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
β-アミドアリルボロン酸エステルとイミド誘導体を基質とする不斉反応検討では、臭化亜鉛、炭酸カリウム、クラウンエーテル共存下、(S)-BINOLや光学活性なアミノフェノールを配位子として用いても、生成物のエナンチオマー過剰率は極めて低かったため、直接的な不斉アザスピロラクトン化を断念した。
次に、ヒドロキシラクタム中間体からの不斉反応を試みることとし検討を行った。種々の添加剤の調査の結果、臭化マグネシウムと新たに合成した光学活性なアミノフェノールを添加することで収率とエナンチオマー過剰率が向上し、目的性生物が 92%, 56% ee にて生成することが明らかとなった。合成したアザスピロ-γ-ラクトンの絶対立体配置は、まず再結晶を行うことで光学的に純粋な 化合物を得、4-クロロベンゼンチオールを Michael 付加して生じるジアステレオマーを分離した。得られた化合物の光学純度は 99% ee であり、これをクロロホルム溶液から単結晶を晶出させ、X 線構造解析により分析することで、そのスピロ炭素上は S 配置をもつことが明らかとなった。
他方、上述のヒドロキシラクタム中間体に対し、酸性添加剤を加えて加熱処理したところ、ラクタム環が新たに形成された化合物を与えた。本反応の効率は酸触媒のpKaに強く依存し、安息香酸誘導体が最も良い結果を与えた。これに対し、同中間対をBoc化し、次いで炭酸カリウムとクラウンエーテル共存下アルコール溶媒中で反応を試みたところ、高収率でラクタム環が形成することが明らかとなった。
これらの結果より、亜鉛触媒共存下、β-アミドアリルボロン酸エステルとイミド誘導体から得られるヒドロキシラクタムは3種類のスピロラクタム、またはスピロラクトンの共通中間体として利用できることが示された。以上のことから、当該研究は概ね順調に進展したものと判断される。
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| Strategy for Future Research Activity |
現状において合成したスピロ化合物のうち、エナンチオ選択的合成に成功したものは1種類であるうえ、中程度の選択性にとどまっている。次年度はより有効な不斉反応場を構築する配位子構造を探索し、更なる選択性の向上を目指す。また、残る2種類の化合物の不斉合成にも挑戦する。
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