2018 Fiscal Year Research-status Report
イミドイル基を活用する高効率含窒素化合物合成反応の開発
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17K05860
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
八谷 巌 三重大学, 工学研究科, 教授 (50312038)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | イミン / ヨウ化チタン / 含窒素 / ヘテロ環 / β-ラクタム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アミノ酸、β-ラクタム系抗生物質をはじめとする含窒素化合物を効率的に合成するための新規合成反応の開発は強く望まれている。研究代表者らは、三重結合およびイミドイル基を有するアルキニルイミンへのケテンシリルアセタールの共役付加反応により、イミドイルシクロブテノンの合成単離に成功し、引き続く不斉還元を経るキラルβ-ラクタムの新規合成法を開発している。一方、ヨウ化チタンの還元能力およびヨードチタン化能力に着目し、それらを活用する選択性の高い炭素－炭素結合形成反応も開発している。さらに、イミドイル基を有する新規ジアルキニルイミンを合成し共役付加反応を検討した結果、2当量のケテンシリルアセタールがβ位とδ位にそれぞれ付加したタンデム1,4-1,6-二重求核付加反応が進行することも見出している。そこで平成30年度は29年度に引き続きイミドイル基を有する新規ジアルキニルイミンおよび新規反応性化学種であるチタンイミドイルヨージドの創出とそのチタン化学種を用いる新規含窒素化合物合成を検討した。その結果、多官能基を有するβ-ラクタムのcisおよびtrans選択的合成における基質適用範囲の拡大に成功した。また、cisおよびtrans選択性発現の反応機構の知見を得た。一方、ヨウ化チタンを用いた4-ヨードキナゾリンの基質適用範囲の拡大にも成功し、本反応を鍵反応に用いた鎮痛活性を有するキナゾリン誘導体の形式合成を達成した。高脂血症治療薬Ezetimibeの全合成において、新規基質としてアルケニルアルキニルイミンの1,4-求核付加反応により鍵中間体のアルケニルイミドイルシクロブテノンを中程度の収率ではあるが得られることを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
さらに様々な置換基を有するジアルキニルイミンを合成することに成功し、それらを用いた1,4-1,6-二重求核付加反応により、様々な置換基を有するアルケニルイミドイルシクロブテノンを良好な収率で得た後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いたイミノ基選択的還元反応によって、良好な収率で様々な置換基を有するアミノシクロブテノンを得ることに成功した。また、得られたアミノシクロブテノンの熱的開環-閉環反応によって、多官能基を有する種々のβ-ラクタムがcisおよびtrans選択的に得られることも明らかにした。さらに、様々なN-(2-シアノフェニル)ベンズアミド誘導体にヨウ化チタンおよびヨードトリメチルシランを反応させることによって、4-ヨードキナゾリンが良好な収率で得られることを見出し、さらに鎮痛活性を有するキナゾリン誘導体の形式合成にも成功した。高脂血症治療薬Ezetimibe(の全合成における鍵中間体であるアルケニルイミドイルシクロブテノンの合成にも成功した。
このように目標としたイミドイル基を有する新規ジアルキニルイミンおよび新規反応性化学種であるチタンイミドイルヨージドを用いる新規含窒素化合物合成に成功し、平成31年度は高脂血症治療薬Ezetimibeの全合成、およびチタンイミドイルヨージドを経る6員環含窒素ヘテロ環化合物合成の知見を5員環含窒素ヘテロ環化合物合成へ応用できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は平成30年度までに得られた知見をもとに、アルケニルアルキニルイミンの1,4-求核付加反応を鍵反応に用いる高脂血症治療薬Ezetimibeの全合成、およびチタンイミドイルヨージドを経る6員環含窒素ヘテロ環化合物合成の知見を5員環含窒素ヘテロ環化合物合成へ応用する。具体的には以下の計画による。
(1) 1,4-求核付加反応を鍵反応に用いる高脂血症治療薬Ezetimibeの全合成：アルケニルアルキニルイミンの1,4-求核付加反応によりアルケニルイミドイルシクロブテノンを合成する。次にアルケニルイミドイルシクロブテノンを用い、代表者が開発したイミノ基選択的不斉還元によってキラルなアミノシクロブテノンを合成する。合成したキラルなアミノシクロブテノンの熱的開環－閉環反応によってキラルなβ-ラクタムを合成した後、数段階を経て高脂血症治療薬Ezetimibeの全合成を検討する。
(2) 2－ヨードピロール合成法の開発および高脂血症治療薬Lipitorの全合成：様々な置換基を有するニトリルにヨウ化チタンを反応させることによって調製したチタンイミドイルヨージドの環化反応を経る2-ヨードピロールの合成を検討する。開発した2－ヨードピロール合成を鍵反応に用いる高脂血症治療薬Lipitorの全合成を検討する。
（3）5－ヨードイミダゾール合成法の開発：様々な置換基を有するニトリルにヨウ化チタンを反応させることによって調製したチタンイミドイルヨージドの環化反応を経る5-ヨードイミダゾールの合成を検討する。
計画をさらに推進するために、各研究テーマに参加する大学院生の人数をさらに1名ずつ増員し、平成31年度で研究計画の達成を図る。
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