2017 Fiscal Year Research-status Report
Development of Practical Synthetic Methods for Asymmetric Construction of Quaternary Carbon Atoms Using Simple Amino Acids as Catalysts
| Project/Area Number |
17K05872
|
|---|
| Research Institution | Asahikawa National College of Technology |
|---|
Principal Investigator |
吉田 雅紀 旭川工業高等専門学校, 一般理数科, 准教授 (30322829)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | 有機分子触媒 / 不斉合成 / アミノ酸 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
医薬品開発において不斉四級炭素構築法の開発が求められている。特に環境負荷および生産コストが低い反応であること、高収率かつ高立体選択的に目的物が得られることが実用化の観点から重要である。本研究では、単純なアミノ酸を触媒として用いたα位分岐型カルボニル化合物の不斉α-アルキル化反応の開発により、実用性に優れた不斉四級炭素構築法の確立を目的としている。具体的には、入手および取り扱いが容易であり光学活性な第一級α-アミノ酸触媒とα位分岐型カルボニル化合物との反応により生じたエナミンを求核剤として反応させることで、Storkエナミン-不斉アルキル化反応を高収率かつ高エナンチオ選択的に達成する。筆者らの研究により、光学活性な第一級アミノ酸およびその塩はα位分岐型アルデヒドとのイミン-エナミンを形成しやすく、発生したエナミンによる求核付加反応がエナンチオ選択的に進行することがわかっている。
平成29年度は、筆者らの経験からα位分岐型アルデヒドの中でも第一級アミノ酸およびその塩を触媒として用いたイミン-エナミン型の不斉求核付加反応が進行しやすいことが分かっている2-フェニルプロピオンアルデヒドを基質とし、臭化アリルへの求核置換反応によるアリル化反応を試みた。研究開始当初は目的生成物が全く得られず、原料回収を繰り返すのみであったが、触媒や溶媒、添加剤、副生する酸を除去するための塩基など詳細な条件検討を進めていくうちに目的生成物が得られるようになった。得られた結果を精査することにより、想定していなかった反応条件が有効であることを見出したため、現在、注意深く条件検討を進めているところである。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
まず、基質として2-フェニルプロピオンアルデヒドを用い、臭化アリルへの求核置換反応によるアリル化反応を試みた。触媒としては、本研究を開始するまでに行ったアルデヒドからエナミンを触媒的に発生させる不斉求核付加反応において、優れた反応性とエナンチオ選択性を発揮してきたO-シリル L-トレオニンを合成し、条件検討に用いた。また、アルデヒドの臭化アリルへの求核置換反応により副生する酸を除去するため、塩基を反応系に加えた。溶媒や反応の濃度、温度などの条件検討をした結果、研究開始当初は反応がほとんど進行せず多量の原料を回収するのみであったが、添加剤を加えた条件で目的のアリル化反応が進行することを見出し、現在のところ、アリル化生成物は収率27%、34% eeで得られるようになった。研究計画では、平成29年度中に2-フェニルプロピオンアルデヒドを用いた臭化アリルによるアリル化反応の条件検討の後、様々なアルデヒドを用いたアリル化反応の基質検討まで終了する予定であったが、想定していなかった反応条件で良い結果が得られたことから検討すべき項目が増えたため、現在はまだ、最適な反応条件を探索している途中である。したがって、研究の進捗状況は計画よりやや遅れていると判断した。同時に行っていた研究により、第一級アミノ酸とパラジウム錯体を協働触媒として用いると、α位置換型β-ケトエステルからエナミンが発生し、π－アリルパラジウムへの不斉求核付加反応が進行することを見出し報告した。
|
| Strategy for Future Research Activity |
これまで研究を続けてきたところ、計画段階では想定していなかった反応条件で良い結果が得られたこと、また、反応時間を延ばしていっても基質が完全に消費しないことから、現在はα位分岐型アルデヒドのα-アリル化反応の収率とエナンチオ選択性をさらに改善するべく注意深く条件検討を進めているところである。また、今後は平成29年度に購入したガスクロマトグラフィーを活用した反応の追跡により、反応基質の消費速度と目的生成物の生成速度を測定するなどして、反応速度の改善にも取り組んでいく。全体的な研究の進行状況は当初の計画よりもやや遅れているものの、目的の反応を進行させることには成功していることから、今年度前半は計画に沿って実験を行い研究を進めていく。得られた結果をもとに今年度後半には様々なアルデヒドやアルキル化剤を用いた基質検討へと展開する予定である。また、平成31年度の研究期間終了までにα位分岐型ケトンを用いたアルキル化反応まで計画通りに行う予定であり、研究の遂行に問題はないと考えている。
|
