2019 Fiscal Year Annual Research Report
A study on the biosynthesis of guanosine monophosphate and the development of functional molecules targeting guanosine monophosphate synthetase
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17K05929
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
岡 夏央 岐阜大学, 工学部, 准教授 (50401229)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 核酸の生合成 / カルボニル基のリン酸化 / ヌクレオチド / 酵素応答性分子 / キサントシン / 7-デアザグアニン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
核酸の生合成経路には、核酸塩基のカルボニル基をリン酸化やアデノシン一リン酸化（AMP化）で活性化し、アミノ基などに変換する酵素が複数存在する。例えば、グアノシン一リン酸（GMP）合成酵素は、キサントシン一リン酸（XMP）のカルボニル基をAMP化してAMP-XMPとし、GMPへ導く。本研究は、これまでに報告例が無かったキサントシンの2位カルボニル基のリン酸化反応の開発を目的とした。この様な反応は、AMP-XMPやその化学修飾アナログの合成への応用が期待される。グアノシンを出発原料として2位カルボニル基以外が適切に保護されたキサントシンを合成し、独自に開発した酸性活性化剤CMMTによって活性化したホスホロアミダイトを反応させ、酸化／硫化、及びリン酸部位の脱保護をワンポットで行うことで、キサントシンの2位カルボニルのリン酸化／チオリン酸化を初めて達成した。更に、得られた化合物を脱保護し、2位カルボニル基がリン酸化されたキサントシンの単離に初めて成功した。この新しいリン酸化反応は、これまで直接的な研究が難しかったAMP-XMPの化学合成への応用が期待されることに加え、グアノシン一リン酸の生合成経路を標的とする分子プローブや分子標的薬の開発への道を拓くものと期待される。この成果に加え、本研究では7-デアザグアニン誘導体の6位カルボニル基の位置選択的ジフェニルカルバモイル化反応の開発に成功した。これは、ジフェニルカルバモイルクロリドとジメチルアミノピリジンが安定な活性中間体を形成し、最も反応性が高い6位にのみ反応したためである。更に、得られた7-デアザグアニン誘導体の立体選択的グリコシル化反応による7-デアザグアノシン誘導体の合成にも成功した。得られた7-デアザグアノシン誘導体は、蛍光プローブなどに用いられる7-デアザキサントシン誘導体の合成などへの応用が期待される。
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