2018 Fiscal Year Research-status Report
Development of catalytic coupling reactions using molecular oxygen
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17K05947
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
黒野 暢仁 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (10333329)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 酸素酸化 / 酸化的カップリング反応 / 触媒 / オキソアンモニウム塩 / ジヒドロアクリジン / キサンテン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
カーバメートの酸化によりN-カルバモイルイミンを入手する際、酸化剤自身の大量入手の必要性や酸化反応後の処理が煩雑で大量合成には不向きであったことから、簡便な酸化法の必要性を感じ、分子状酸素(以下、酸素と省略)による酸化反応を取り入れて触媒化できれば、効率的で環境調和的な合成手法を開発できると研究に着手した。
初年度は、課題の核となる酸素酸化を取り入れた触媒反応を構築するために、基質として窒素原子にベンジルオキシカルボニル基を導入した 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと高い求核性の1,3,5-トリメトキシンベンゼンのカップリング反応をモデル実験に選び、良好な活性を示す触媒系を発見し、温和な条件下で酸化的カップリング反応が進行することを実証した。
2年目は基質適用性の拡張を考慮して、ジヒドロアクリジン類やキサンテン類を検討した。窒素原子にカーバメートを導入したジヒドロアクリジンは、反応点と予測される位置に2つのベンゼン環が隣接して酸化されやすい構造でありながらも、イソキノリン骨格とは異なり、窒素原子が反応点と隣接せず、芳香環の共鳴効果を通じて影響が及ぼされるなど、電子移動の機構を考慮していく上でも興味深い化合物である。実験の結果、初年度に発見した触媒系で反応が進行することを明らかにした。一方、ジヒドロアクリジンの窒素原子を酸素に置き換えたキサンテンを基質として用いた場合では、高収率でカップリング生成物が与えられたことに加え、触媒効率も向上する結果を得た。これらの結果をうけて、電気化学的測定により、基質の酸化電位の比較検討も行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
N-Cbz-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと1,3,5-トリメトキシベンゼンのカップリング反応をモデル実験とした条件検索から、4-AcNH-TEMPOと濃硝酸を加えた系が触媒活性を示し、触媒系10 mol%を用いると3時間でカップリング生成物を収率58%で得た。さらに濃硝酸のみを添加すると、92%まで収率が向上した。
基質適用性を検索するためN-メトキシカルボニル基で置換したジヒドロアクリジンを用いた。1,3,5-トリメトキシベンゼンの反応では10mol%の触媒系を用いるとカップリング生成物を43%の収率で与えた。ここに濃硝酸を加えると71%まで収率が向上した。一方、キサンテンを用いて、10mol%の触媒系とともに反応させると95％の収率で生成物が与えられた。触媒量を5mol%、2.5mol%と下げると、収率は68%、8%と低下したが、酸素を十分にバブリングした溶媒を用いると収率は向上した。キサンテンと1,3-ジメトキシベンゼンを用いた結果、51%の収率で反応が進行したのに対して、テトラヒドロイソキノリン誘導体とのカップリング反応では48%の収率で進行した。また、キサンテンの反応では、TEMPO類を用いずに、触媒量の濃硝酸のみで反応が進行することも明らかにした。これはテトラヒドロイソキノリン誘導体の反応では起こらなかったことであり、基質の「酸化しやすさ」に影響することから、サイクリックボルタンメトリーを用いて酸化電位を測定した。その結果、TEMPO類は450mV付近、アルコキシベンゼン類は1260mV付近、キサンテンは1320mV、N-カルバモイル化テトラヒドロイソキノリンは1830mV付近（数値は全て vs Ag/AgNO3）に最も低い酸化波を観測した。電子移動過程については、これらの酸化電位だけでは現段階のところ決定できない。
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| Strategy for Future Research Activity |
構築した触媒反応を機能性材料や生理活性物質の合成に活用する。イソキノリンの1位に芳香環が導入された骨格はムスカリン受容体拮抗薬ソリフェナシンの部分骨格であり、キサンテン骨格の9位に芳香環が導入された化合物はフルオレセインやローダミンの蛍光プローブの部分骨格として共通している。
そこで、本研究の酸素酸化触媒を用いて、キサンテン誘導体を合成する。代表的な化合物であるフルオロセインはフェノール性の水酸基を持っていることから、触媒反応を抑制することが考えられるので、アセトキシ基、ベンジルオキシ基、ベンジルオキシカルボニル基などを導入したキサンテンを基質として検討する。また、カップリング反応の後にキサンテン骨格を酸化することやカップリングパートナーとして導入した部分をカップリング後に酸化することなども検討する。すなわち酸化されにくいと考えられる部位を、反応後に酸化することで、本研究課題をより有意義なものにすると期待している。
一方で、酸化電位との比較から触媒分子へのフィードバックを検討する。反応の進行度の差を考えたとき、系中に存在する物質（触媒、原料、生成物）の酸化の電位差を考えるべきである。カップリングパートナーのトリアルコキシベンゼンが基質のテトラヒドロイソキノリンより酸化電位が低いながらも反応が進行するのは、トリアルコキシベンゼンや生成物が酸化メディエーターとして働いているのかを検討するために、アルコキシ基の末端にTEMPO骨格を導入した化合物を触媒分子として試してみる。TEMPO骨格までのスペーサーの炭素鎖を適切に調整して、両部位がカチオン－π相互作用で接近して、トリメトキシベンゼン部位での反応を抑制できることを期待している。また、濃硝酸を数回追加することが二酸化窒素を添加していることの確認や、それが酸素酸化を媒介している可能性についても考慮した実験を行う。
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| Causes of Carryover |
NMRが測定できない時期があり、その費用分が使用額の差として生じた。次年度初頭に、試薬などの購入に充てる。
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Research Products
(1 results)
