2017 Fiscal Year Research-status Report
Experimental study on functional pathology of L-DOPA-induced dyskinesia in Parkinson's disease.
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17K07096
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
後藤 恵 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 特任教授 (50240916)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | パーキンソン病 / ジスキネジア / ドパミンシグナル / グルタミン酸受容体 / 線条体 / G蛋白質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者は、パーキンソン病治療におけるレボドパ誘発性ジスキネジア(Levodopa-induced dyskinesia; LID)はG蛋白のひとつであるGalphaolfの線条体での発現異常に起因するとの仮説を提唱してきた(Front Cell Neurosci 2017;11:364)。当該年度の研究では, 6-hydroxyfopamine (6-OHDA)を用いて片側パーキンソンモデルマウスを作成し、LIDとGalphaolfの線条体細胞型特異性発現の関連を行動解析及び高感度in situ Proximity Ligation Assay を用いて検索した。その結果、ドパミン受容体過剰刺激による線条体間接路細胞でのGalphaolfのusage-dependent degradationがLID発現の主要因であり、この現象はドパミンD1受容体およびグルタミン酸NMDA受容体の過剰賦活によることが判明した(Front Cell Neurosci 2017;11:26)。そこで、脳内インフュージョンシステムを用いて、線条体内にグルタミン酸NMDA受容体阻害薬メマンチン(memantine)を持続注入したところLIDおよびパーキンソン症状の改善が観察された（投稿論文作成中）。さらに、Galphaolfのdegradationはプロテアソーム依存性であり、プロテアソーム阻害薬であるラクタシスチン(lactacystin)を6-OHDA傷害側の線条体に定位的に注入することで障害側線条体のGalphaolf蛋白レベルは正常化し、同時にLIDが有意に改善されることを確認した（論文投稿予定）。今後は、線条体間接路細胞のGalphaolfレベルを特異的に正常化する治療実験システムの開発を考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
脳内薬物インフュージョンシステムによ線条体内NMDA受容体阻害薬(メマンチン)投与の実験については成功裏に完了した。しかし、線条体細胞特異性効果については不明であり、今後は線条体間接路細胞のGalphaolfレベルを特異的に正常化する治療実験システムの開発が必要である。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究を継続し、成果は随時公表する。
さらに、脳内インフュージョンシステムを用いてc-Abl阻害薬またアデノシンA2A受容体拮抗薬などを線条体に持続注入し新しいパーキンソン病治療法を開発する予定である。
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| Causes of Carryover |
（理由）３月に納品と成り、支払いが完了していないため
（使用計画）４月に支払いが完了する予定である
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Research Products
(9 results)
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[Journal Article] Phenotype variability and allelic heterogeneity in KMT2B-Associated disease2018
Author(s)
Kawarai T, Miyamoto R, Nakagawa E, Koichihara R, Sakamoto T, Mure H, Morigaki R, Koizumi H, Oki R, Montecchiani C, Caltagirone C, Orlacchio A, Hattori A, Mashimo H, Izumi Y, Mezaki T, Kumada S, Taniguchi M, Yokochi F, Saitoh S, Goto S, Kaji R
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Journal Title
Parkinsonism Relat Disord
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Haploinsufficiency of KMT2B causes myoclonus-dystonia with impaired psychomotor ability,2017
Author(s)
Toshitaka Kawarai, Ryosuke Miyamoto, Hideo Mure, Ryoma Morigaki, Ryosuke Oki, Antonio Orlacchio, Reiko Koichihara, Eiji Nakagawa, Takashi Sakamoto, Yuishin Izumi, Satoshi Goto, Ryuji Kaji
Organizer
The MDS 21th International Congress of Parkinsons Disease and Movement Disorders
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