2018 Fiscal Year Research-status Report
Experimental study on functional pathology of L-DOPA-induced dyskinesia in Parkinson's disease.
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17K07096
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
後藤 恵 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任教授 (50240916)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | パーキンソン病 / ジスキネジア / ドパミンシグナル / グルタミン酸受容体 / 線条体 / G蛋白質 / 脳内インフュージョン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
私たちの過去の研究から、パーキンソン病治療におけるレボドパ誘発性ジスキネジア(Levodopa-induced dyskinesia; LID)の発現は線条体ドパミン受容体過剰刺激に連動するグルタミン酸シグナルの異常賦活に起因することが示唆されている。そこで、当該年度の研究では、6-hydroxydopamine (6-OHDA)を片側内側前脳束に注入することで片側パーキンソン病モデルマウスを作成し治療実験を行った。LIDの評価にはAIMs Score (Abnormal involuntary Movements Score)を用いた。また、パーキンソン症状の判定の際には、自発性回転運動、アポモルフィン誘発回転運動、後肢ステップ運動を指標とした。プログラム可能容量可変式脳内インフュージョンデバイスを用いて6-OHDA傷害側線条体にグルタミン酸NMDA受容体拮抗薬であるマンチン(memantine)を長期持続投与したところ、”ON期”のLIDと同時に”OFF期”のパーキンソン症状がメマンチン容量依存性改善された。これは、NMDA受容体拮抗薬がパーキンソン病患者の新規治療薬になることを示唆する重要な治験と考え、現在論文投稿中であり、特許出願中である。さらに、黒質ドパミン産生細胞の細胞死を抑制する効果(disease-modifying effect)を有するc-Abl阻害薬イマチニブを同上のシステムで線条体内投与を行ったところ、パーキンソン症状が改善されることが判明した。イマチニブが抗パーキンソン効果と同時にLID抑制効果も有するかについては現在検索中であるが、この知見はイマチニブの線条体内インフュージョンがパーキンソン病の病期進行を抑制する画期的な治療法になり得ることを示唆している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
グルタミン酸NMDA受容体拮抗薬であるメマンチンの線条体内持続投与によってパーキンソン症状と同時にレボドパ誘発性ジスキネジア（LID) が改善されることがマウス治療実験で示された。このことは、線条体グルタミン酸シグナルの過興奮によってパーキンソン症状とLIDの両者が惹起されることの直接的事象であるが、その細胞・分子メカニズムの詳細な解析については現在完了していない。また、c-Abl阻害薬の脳内インフュージョンについてはLID抑制効果を有するかの研究については継続中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究を継続し、成果は随時公表する。
さらに、臨床応用可能な脳内インフュージョンデバイスを用いてNMDA受容体拮抗薬あるいはc-Abl阻害薬を線条体に持続注入する新しいパーキンソン病治療法を開発する。
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| Causes of Carryover |
3月納品で4月支払いになったため、次年度使用額が生じた。
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[Journal Article] Phenotype variability and allelic heterogeneity in KMT2B-Associated disease.2018
Author(s)
T. Kawarai, R. Miyamoto, E. Nakagawa, R. Koichihara, T. Sakamoto, H. Mure, R. Morigaki, H. Koizumi, R. Oki, C. Montecchiani, C. Caltagirone, A. Orlacchio, A. Hattori, H. Mashimo, Y. Izumi, T. Mezaki, S. Kumada, M. Taniguchi, F. Yokochi, S. Saitoh, S. Goto & R. Kaji.
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Journal Title
Parkinsonism & Related Disorders
Volume: 52
Pages: 55-61
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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