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2018 Fiscal Year Research-status Report

神経変性およびグルタミン酸毒性に対する神経保護・再生治療研究

Research Project

Project/Area Number 17K07123
Research InstitutionTokyo Metropolitan Institute of Medical Science

Principal Investigator

木村 敦子  公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 主任研究員 (60569143)

Project Period (FY) 2017-02-23 – 2020-03-31
Keywords神経変性疾患 / 緑内障 / グルタミン酸 / 神経保護
Outline of Annual Research Achievements

緑内障は我が国における最大の中途失明原因であり、網膜神経節細胞(RGC)死と視神経変性がその病因である。エビデンスのある唯一の治療法は眼圧降下であるが、それだけでは進行が抑制できないケースがある。特に我が国においては眼圧上昇が見られない「正常眼圧緑内障(NTG)」が緑内障患者の約7割を占めるという特徴があり、眼圧降下以外の要因をターゲットとした治療法が求められている。緑内障の発症要因の一つに興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸によるRGC死の誘導が関与していると考えられている。正常値を超えたグルタミン酸濃度の状況下では、網膜のMuller細胞に発現するグルタミン酸輸送体GLASTが、細胞外のグルタミン酸を効率良く取り込み、RGCにおいての興奮毒性を防ぐ。そこで、今回研究代表者はGLAST過剰発現マウスを作製し、実験的緑内障モデルにおいての影響を調べた。光干渉断層計による網膜のlive image の解析を用いて、同一個体における網膜を経時的かつ非侵襲的に観察した。その結果、GLAST過剰発現マウスではWTマウスと比べて網膜変性による菲薄化が軽度であることを確認した。そして、RGCマーカーであるRBPMS抗体を用いた網膜のフラットマウントの免疫染色によって神経細胞死の解析を行った結果、WTマウスでは視神経挫滅後7日~ 14日後に顕著なRGC死が見られるが、GLAST過剰発現マウスでは生存RGCの数がWTマウスと比べて多数観察された。さらに、GLAST過剰発現マウスではWTマウスと比べて視神経挫滅による酸化ストレスの上昇が抑制されていた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

実験的緑内障モデルマウスにおいて、GLASTの過剰発現には神経保護効果があることを明らかにしており、緑内障に関する治療研究に大きな進展が見られた。以上の成果は国際学会にて発表した。

Strategy for Future Research Activity

今後は自然発症緑内障マウスに対してもGLASTの過剰発現が有効か検討し、緑内障とグルタミン酸の関係をさらに詳しく調べる。同時に神経変性後の軸索再生の研究も進める。

Causes of Carryover

消耗品の節約に努めたため残金が生じ、その分を試薬類の購入に当てる予定である。

  • Research Products

    (10 results)

All 2019 2018

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Differential effects of N-acetylcysteine on retinal degeneration in two mouse models of normal tension glaucoma2019

    • Author(s)
      Sano Hiroki、Namekata Kazuhiko、Kimura Atsuko、Shitara Hiroshi、Guo Xiaoli、Harada Chikako、Mitamura Yoshinori、Harada Takayuki
    • Journal Title

      Cell Death & Disease

      Volume: 10 Pages: 75

    • DOI

      10.1038/s41419-019-1365-z

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Role of neuritin in retinal ganglion cell death in adult mice following optic nerve injury2018

    • Author(s)
      Azuchi Yuriko、Namekata Kazuhiko、Shimada Tadayuki、Guo Xiaoli、Kimura Atsuko、Harada Chikako、Saito Atsuko、Yamagata Kanato、Harada Takayuki
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 8 Pages: 10132

    • DOI

      10.1038/s41598-018-28425-7

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Topical Ripasudil Suppresses Retinal Ganglion Cell Death in a Mouse Model of Normal Tension Glaucoma2018

    • Author(s)
      Akaiwa Kei、Namekata Kazuhiko、Azuchi Yuriko、Sano Hiroki、Guo Xiaoli、Kimura Atsuko、Harada Chikako、Mitamura Yoshinori、Harada Takayuki
    • Journal Title

      Investigative Opthalmology & Visual Science

      Volume: 59 Pages: 2080~2089

    • DOI

      10.1167/iovs.17-23276

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Recent advances in genetically modified animal models of glaucoma and their roles in drug repositioning2018

    • Author(s)
      Harada Chikako、Kimura Atsuko、Guo Xiaoli、Namekata Kazuhiko、Harada Takayuki
    • Journal Title

      British Journal of Ophthalmology

      Volume: 103 Pages: 161~166

    • DOI

      10.1136/bjophthalmol-2018-312724

  • [Presentation] 正常眼圧緑内障モデルマウスを用いたEdaravoneによる網膜神経節細胞保護効果の検討2018

    • Author(s)
      赤岩慶、行方和彦、安土ゆり子、郭 暁麗、木村敦子、原田知加子、三田村佳典、原田高幸
    • Organizer
      第122回日本眼科学会総会
  • [Presentation] Topical ripasudil prevents retinal ganglion cell death in a mouse model of normal tension glaucoma2018

    • Author(s)
      Takayuki Harada, Kei Akaiwa, Kazuhiko Namekata, Yuriko Azuchi, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Chikako Harada, Yoshinori Mitamura
    • Organizer
      13th European Glaucoma Society Congress
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Manipulation of retinal glutamate levels by overexpression of GLAST reduces retinal ganglion cell death in an experimental model of glaucoma2018

    • Author(s)
      Atsuko Kimura, Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Yuriko Azuchi, Chikako Harada, Takayuki Harada
    • Organizer
      19th International Congress of Neuropathology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] DOCK8 regulates microglial activity in neuroinflammation2018

    • Author(s)
      Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Nobutaka Arai, Chikako Harada, Takayuki Harada
    • Organizer
      19th International Congress of Neuropathology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Can valproic acid treat neurodegenerative diseases?2018

    • Author(s)
      Atsuko Kimura, Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Yuriko Azuchi, Chikako Harada, Takayuki Harada
    • Organizer
      International Conference on Neurovascular and Neurodegenerative Diseases
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Loss of neuritin accelerates RGC loss and retinal degeneration in adult mice following optic nerve injury2018

    • Author(s)
      Yuriko Azuchi, Kazuhiko Namekata, Tadayuki Shimada, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Chikako Harada, Atsuko Nishigaki, Kanato Yamagata, Takayuki Harada
    • Organizer
      48th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2019-12-27  

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