2020 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanism of epilepsy pathogenesis and search for preventive drugs
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17K07126
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
田谷 真一郎 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 病態生化学研究部, 室長 (60362232)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | てんかん / 神経回路網 / 薬理学的シャペロン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
てんかんは、人口の約1％が罹患する精神疾患であり、遺伝要因と環境要因が複雑に関係するとされている。しかし、まだその分類法は不十分で、その発症・進展機構も理解不足で良い診断・治療法も確立されてはいない。てんかんは、主に「イオンチャンネル」および「神経回路網」のいずれかの異常によってもたらされると考えられている。イオンチャンネル関連分子の原因遺伝子は多数報告されているが、神経回路網異常に起因するてんかんは、ほとんど原因遺伝子が同定されていない。申請者らは“てんかん自然発症ラット（IER）”において、抑制性神経細胞の形態・分布・機能の異常を見出した。さらにIERの原因遺伝子としてDSCAML1を同定した。てんかん患者のゲノム解析から、DSCAML1上の複数のミスセンス変異を同定し、その変異がDSCAML1の機能低下に繋がることを明らかにした。本研究では、（１）てんかん患者型DSCAML1ノックイン（KI）マウスの作製と解析、（２）DSCAML1の発現／局在に対し正常化に働く抗てんかん薬のスクリーニング、（３）てんかん患者型DSCAML1の機能解析、を遂行した。その結果、DSCAML1の発現／局在に対し正常化に働く薬として３種類の薬理学的シャペロンを見出した。また、DSCAML1の異常がてんかん以外の精神・神経疾患に関与している可能性を調べた。統合失調症、自閉症患者の全ゲノム解析の公共データベースを用いて、DSCAML1遺伝子のSNP変異を解析すると、複数の変異を見出した。それらの変異を有するDSCAML1発現ベクターを作製し、表現型を解析すると3種のミスセンス変異が機能欠損であることが明らかになった。以上の結果から、DSCAML1が機能を欠損すると様々な精神・神経疾患の発症に関与する可能性が示唆された。
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[Journal Article] DSCAM Regulates Delamination of neurons in the developing midbrain2020
Author(s)
Arimura N, Okada M, Taya S, Dewa KI, Tsuzuki A, Uetake H, Miyashita S, Hashizume K, Shimaoka K, Egusa S, Nishioka T, Yanagawa Y, Yamakawa K, Inoue Y, Inoue T, Kaibuchi K, Hoshino M
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Journal Title
Sci. Adv.
Volume: 6(36)
Pages: eaba1693
DOI
Peer Reviewed / Open Access
