Elucidation of the molecular network that controls myelination

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K07127
• Research Institution: National Center for Child Health and Development
• Principal Investigator: 宮本 幸 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 薬剤治療研究部, 研究員 (50425708)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: ミエリン / オリゴデンドロサイト / 共培養 / ミエリン変性症

Outline of Annual Research Achievements

前年度までのマイクロアレイ解析で明らかとなった、オリゴデンドロサイトの発生期に特異的に発現変動するヌクレオチド交換因子活性依存分子の解析に着手した。in vivoにおいては、まずターゲット分子のトランスジェニックマウスを作製するため、目的とする分子をオリゴデンドロサイトに特異的に発現させるプロモーター下流に配置し、インジェクションを行った。マウスの評価としては、免疫染色法や電子顕微鏡を用いた病態組織の検定などにより行っている。
これらと並行して、先天性中枢ミエリン変性症の病態メカニズム解明に関しても研究を進めている。近年、先天性中枢ミエリン変性症であるペリツェウス・メルツバッヘル病の原因遺伝子として、plp1以外にも複数の遺伝子が明らかにされ、総称としてHypomyelinating leukodystrophy (HLD) と呼ばれるようになってきた。本年度は、HLD11およびHLD15に焦点をしぼり、そのインビトロモデル作製などに着手した。HLD11においては、その責任遺伝子産物であるPolr1c遺伝子の2種類の点変異体として報告されている32番目のAsnをIleに置換したPolr1c(N32I)、および74番目のAsnをSerに置換したPolr1c(N74S)変異体を作製し、細胞内におけるPOLR1Cタンパク質の挙動について検討を行った。一方、HLD15の責任遺伝子産物であるEPRS遺伝子は、グルタミン酸―プロリンtRNA合成酵素をコードしており、他の7種類のtRNA合成酵素などと共に、マルチサブユニットを形成することが知られている。そこで、EPRS変異体（R339X）をマウスオリゴデンドロサイト前駆細胞株に導入し、野生型と変異型の細胞内局在を比較した。その結果、HLD11およびHLD15の点変異体は、両者ともに細胞内小器官の一部に凝集して局在することなどが判明した。

Research Products

• [Journal Article] Cellular signal-regulated Schwann cell myelination and remyelination. (2019)
  • Author(s): Tomohiro Torii, Yuki Miyamoto, and Junji Yamauchi
  • Journal Title: Adv. Exp. Med. Biol. Volume: 1190 Pages: 3-22
  • DOI: 10.1007/978-981-32-9636-7_1.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hypomyelinating leukodystrophy-associated mutation of RARS leads it to the lysosome, inhibiting oligodendroglial morphplogical differentiation. (2019)
  • Author(s): Naoto Matusmoto, Natsumi Watanabe, N Iibe, Yuriko Tatsumi, Kohei Hattori, Yu Takeuchi, Hiroaki Oizumi, Katsuya Ohbuchi, Tomohiro Torii, Yuki Miyamoto, Junji Yamauchi
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Rep. Volume: 20 Pages: 100705
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2019.100705
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Data on the effects of Charcot-Marie-Tooth disease type 2N-associated AARS missense mutation (Arg329-to-His) on the cell biological properties. (2019)
  • Author(s): Naoko Imaizumi, Yu Takeuchi, Haruka Hirano, Tomohiro Torii, Yoichi Seki, Takako Morimoto, Yuki Miyamoto, Hiroyuki Sakagami, and Junji Yamauchi
  • Journal Title: Data brief Volume: 25 Pages: 104029
  • DOI: 10.1016/j.dib.2019.104029
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CMT type 2N disease-associated AARS mutant inhibits neurite growth that can be reversed by valproic acid. (2019)
  • Author(s): Yuriko Tatsumi, Naoto Matsumoto, Noriko Iibe, Natsumi Watanabe, Tomohiro Torii, Kazunori Sango, Keiichi Homma, Yuki Miyamoto, Hiroyuki Sakagami, and Junji Yamauchi
  • Journal Title: Neurosci. Res. Volume: 139 Pages: 69-78
  • DOI: 10.1016/j.neures.2018.09.016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Defective neuronal and oligodendroglial differentiation by FTD3- and ALS17-associated Ile29-to-Val mutation of CHMP2B. (2019)
  • Author(s): Minami Yamawaki, Masumi Akiba, Naoto Matsumoto, Natsumi Watanabe, Kohei Hattori, Yu Takeuchi, Takako Morimoto, Hiroaki Oizumi, Katsuya Ohbuchi, Yuki Miyamoto, and Junji Yamauchi
  • Journal Title: Mol. Genet. Metab. Rep. Volume: 19 Pages: 100458
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2019.100458
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] BIG1/Arfgef1 and Arf1 regulate the initiation of myelination by Schwann cells in mice. (2019)
  • Author(s): 宮本幸、山内淳司
  • Organizer: 日本神経科学会・日本神経化学会合同年会
  • Invited