2019 Fiscal Year Annual Research Report
Effects of maternal-gene mutations on phenotypes of wild-type progeny
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17K07144
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
古瀬 民生 国立研究開発法人理化学研究所, バイオリソース研究センター, 開発研究員 (60392106)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | DOHaD / One carbon metabolism / マウス行動解析 / 実験動物 / Mat2a |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究においては、栄養輸送や栄養代謝、特にメチル基質の供与に強くかかわるOne Carbon Metabolism(OCM)に関与する遺伝子のノックアウトマウスを母体とし、これに野生型マウスの受精卵を移植して仔を用いて、母体遺伝子変異によって生ずる胎児期低栄養と仔の異常表現型との関連を明らかにすることを目指した。具体的にはOCMの主要遺伝子の一つであるMat2a遺伝子に着目して研究を進めた。MAT2A (methionine adenosyltransferase)はメチオニンを代謝してS‐adenosylmethionine (SAM)を生成する。また、SAMはDNAやヒストンに対するメチル基供与体として知られている。未妊娠のMat2a変異体の血漿中におけるSAMの濃度測定を行ったところ、SAMの濃度の有意な減少を確認した。そこで、同じサンプルを用いてOCMに関連する他の物質を定量したところ、それぞれで有意な変化が見受けられた。一方で、Mat2a変異体における上記の物質の量的な変化は妊娠時においては縮小した。また、胎児の脳組織についても上記の物質の一部で有意な変化が見受けられた。さらに、Mat2a遺伝子の変異体を仮親とし、体外受精により得られた野生型C57BL/6由来の受精卵を子宮に移植して仔獣を得た。この仔獣においては移動活動量の有意な増大などの行動表現型の変化とともに、脳における遺伝子発現の変化が見受けられた。これらのことから、母体におけるOCM 関連遺伝子の変異は次世代の行動表現型に影響を与えることが明らかになった。また、先端モデル動物支援プラットフォーム(16H06276)の協力を得て脳組織形態の観察を行ったところ、ヘテロKO由来の産仔に目立った異常は検出されなかったが、一部の脳領域で神経活動マーカーであるcFosタンパクの免疫組織化学染色を行ったところ陽性細胞の増加が示唆された。これらのことから、母体におけるメチル化基質の減少が次世代の脳神経系の機能に影響を与えることが示唆された
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Research Products
(5 results)
