2019 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of molecular bases of the relationship between mesenchymal phenotype and metabolic reprogram in clear cell renal cancer
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17K07151
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
橋本 茂 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 寄附研究部門准教授 (50311303)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | Arf6 / EZH2 / エピジェネティクス / 腎癌 / EMT |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本本研究は、間葉形質を獲得した腎癌におけるArf6経路の発現誘機序と活性化、及び、細胞内活性酸素種の量的制御の分子機序とArf6経路との関連を解明し、腎癌に対する有効な診断・治療戦略の開発に資することを目的とする。
本研究期間において、昨年度までに同定した間葉形質を獲得した腎明細胞癌におけるEZH2によるArf6経路の発現誘導に関わる候補制御 分子群の絞り込みを進め、EZH2がいくつかのmicroRNA(miRNA)の遺伝子上流に直接結合し、周辺のヒストンのメチル化を誘導することによりそれらの発現を抑制すること、それらのmiRNAの発現亢進と腎明細胞癌の予後良好との間に正の相関が見られること、当該miRNAを過剰に発現させることによりAMAP1及びEPB41L5の発現が抑制され、腎明細胞癌の浸潤性、転移性が抑制されることを見出した。これらのことから、EZH2を介した当該miRNAの発現抑制がArf6経路の発現誘導に関与し、腎明細胞癌の悪性化に繋がる作用機序が示唆された。
これまでに786-O細胞においてArf6経路分子群の発現抑制により、細胞内ROS量が亢進すること、細胞内のオートファゴソームの形成が顕著に抑制されることを見出した。一方、電子伝達系におけるROS産生抑制に関わるNDUF4L2、あるいは、呼吸鎖複合体Ⅳにおける電子の受け渡しを活性化しROSの産生抑制に関与するCOX4-2の発現量の変化、及び、ミトコンドリアにおける局在に関しArf6経路分子群を抑制した際の変化を経時的に調べたが、コントロール群と比較して顕著な変化は見られなかった。これまでの研究結果から、腎明細胞癌におけるROSの量的制御にArf6経路がオートファジー／マイトファジーの制御を介して関与することが示唆されるが、その分子機序の詳細に関しては今後の課題である。
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[Journal Article] Noncanonical STAT1 phosphorylation expands its transcriptional activity into promoting LPS-induced IL-6 and IL-12p40 production2020
Author(s)
Metwally H, Tanaka T, Li S, Parajuli G, Kang S, Hanieh H, Hashimoto S, Chalise JP, Gemechu Y, Standley DM, and Kishimoto T.
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Journal Title
Science Signaling
Volume: 13
Pages: eaay0574
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] ARF6 and AMAP1 are major targets of KRAS and TP53 mutations to promote invasion, PD-L1 dynamics and immune evasion of pancreatic cancer2019
Author(s)
Hashimoto, S*., Furukawa, S*., Hashimoto, A*., Tsutaho, A., Fukao, A., Sakamura, Y., Parajuli, G., Onodera, Y., Otsuka, Y., Handa, H., Oikawa, T., Hata, S., Nishikawa Y., Mizukami, Y., Kodama, Y., Murakami M., Fujiwara, T., Hirano, S., and Sabe, H.
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Journal Title
Proceedings of the National Academy of the Sciences of the United States of America
Volume: 116
Pages: 17450-17459
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Feedback regulation of Arid5a and Ppar-γ2 maintains adipose tissue homeostasis2019
Author(s)
Chalise JP, Hashimoto S, Parajuli G, Kang S, Singh SK, Gemechu Y, Metwally H, Nyati KK, Dubey PK, Zaman MM, Nagahama Y, Hamza H, Masuda K, and Kishimoto T.
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Journal Title
Proceedings of the National Academy of the Sciences of the United States of America
Volume: 116
Pages: 15128-15133
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Upregulation of eIF4A/4E-dependent mRNA translation is the major target of KRAS signaling2019
Author(s)
Hashimoto A., Hashimoto S., Furukawa S., Tsutaho A., Fukao A., Onodera Y., Handa H., Oikawa T., Hata S., Nishikawa Y., Mizukami Y., Kodama Y., Murakami M., Fujiwara T., Hirano S., and Sabe H.
Organizer
第19回蛋白質科学・第71回日本細胞生物合同年次大会、神戸
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[Presentation] Pancreatic KRAS/TP53 mutations promote ARF6-based immune evasion via activating mRNA translation and protein prenylation2019
Author(s)
Hashimoto A., Hashimoto S., Furukawa S., Tsutaho A., Fukao A., Onodera Y., Handa H., Oikawa T., Hata S., Nishikawa Y., Mizukami Y., Kodama Y., Murakami M., Fujiwara T., Hirano S., and Sabe H.
Organizer
第78回日本癌学会学術総会, 京都
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