2019 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of molecular and cellular basis for niche development toward cancer stem cell regulation
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17K07156
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
椨 康一 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (10466469)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | がん幹細胞 / ニッチ / 治療抵抗性 / 再発 / ポリマー / ケミカルプローブ / 人工ニッチ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究はがん幹細胞の環境適応の観点から、微小環境（ニッチ）の形成機構の解明とその制御を目的として実施した。これまでに、がん幹細胞が各種サイトカインの分泌や自らのオートスキジス様の細胞死を介して腫瘍随伴マクロファージの関わるニッチを自己構築し、がん再発に寄与することを報告した（Tabu K et al., Stem Cells in press）。またこのようなニッチ構築がん幹細胞のマーカーとしてケモカイン分子CCL2を同定し、可視化レポーターを作製した。最終年度はニッチ構築がん幹細胞の臨床的意義の検証とその制御へ向けたケミカルプローブの探索を行った。in silicoの解析から、膠芽腫患者においてCCL2遺伝子の発現が単球・マクロファージの高い浸潤レベル、およびT/Bリンパ球・樹状細胞の低い浸潤レベルと相関を示すことが確認された。独自のトランスクリプトーム解析から、CCL2陽性細胞が単球・リンパ球の動員の他、血管新生や細胞外マトリクスの産生などに関わる分子を発現し、ニッチの形成に広く関与することが示された。またCCL2陽性細胞はグリオーマの第一選択薬テモゾロミド処理時に高く濃縮されることから、ニッチ構築がん幹細胞は現行の膠芽腫治療において根絶の難しい重要な治療標的であると考えられた。さらに可視化レポーターを用いたポリマーmicroarray解析を実施し、ニッチ構築がん幹細胞の特性を解明するためのケミカルプローブ（人工ニッチ）を探索した。増殖・自己複製・分化の観点からニッチ構築がん幹細胞に機能性のポリマーを複数同定した。これらはがん幹細胞とニッチの人為的制御へ向けた新たな標的亜集団と、その解析ツールを同定した点で極めて意義深い成果であり、がん根絶法の開発に新たな道を拓くものと考える。
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