Roles of transcription factors role of transcription factors in the maintenance of endothelial identity

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K07157
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 吉松 康裕 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (60586684)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 内皮間葉移行 / TGF-β / 炎症性サイトカイン / Activin / がん関連線維芽細胞 / がん悪性化

Outline of Annual Research Achievements

これまでに見出したEts family 転写因子の一つが内皮間葉移行（EndMT）に抑制的に働くことについて引き続き解析を進めた。マウス個体レベルの解析では、この遺伝子の内皮細胞特異的な欠損マウス(TEK-Creマウス)の作出を行い成体のマウスで解析を進めたが、現在までに顕著な表現型を見出していない。内皮細胞を用いた遺伝子発現の解析を行ったところ、EndMTにおいてこのEts family 転写因子によって発現抑制を受ける遺伝子としてはTGF-βのアイソフォームのうちの一つであることが明らかになった。この因子については以前TGF-βの作用を検討していた際に炎症性サイトカインであるtumor necrosis factor (TNF)-αがTGF-βに対して促進的な作用を示すことを見出していたが、この際のアイソフォームと同じものであったことから、EndMTにおけるTGF-βの発現上昇においてはこのアイソフォームが重要であると考えられた。この点からこのアイソフォームについてその活性について検討を行う目的で、EndMTを起こした細胞の培養上清を口腔がん細胞に添加したところ、このがん細胞における間葉系細胞マーカーの発現が上昇しており、上皮間葉移行を誘導した。またこの上皮間葉移行はTGF-βに対する中和抗体の添加によって抑制された。この結果から、血管内皮細胞がEndMTによってがん関連線維芽細胞として機能し、がんの悪性化に寄与することが示唆された。また、リンパ管内皮細胞におけるEndMTについても解析を進めたところ、EndMTに伴ってTGF-βと同じファミリーで類似したシグナル活性をもつActivinの前駆体であるInhibin βAの発現が上昇しており、一方でActivinの阻害因子であるFollistatinの発現が低下していた。この結果からリンパ管内皮細胞のEndMTにおいてはActivinシグナルが亢進していくことが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] ASK1 suppresses NK cell‐mediated intravascular tumor cell clearance in lung metastasis (2021)
  • Author(s): Makoto Fujimoto, Miki Kamiyama, Kosuke Fuse, Hiroki Ryuno, Takeru Odawara, Natsuki Furukawa, Yasuhiro Yoshimatsu, Tetsuro Watabe, Michaela Prchal‐Murphy, Veronika Sexl, Hideaki Tahara, Yoshihiro Hayakawa, Takehiro Sato, Kohsuke Takeda, Isao Naguro, Hidenori Ichijo
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 112 Pages: 1633-1643
  • DOI: 10.1111/cas.14842
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TGF-β and TNF-α cooperatively induce mesenchymal transition of lymphatic endothelial cells via activation of Activin signals (2020)
  • Author(s): Yoshimatsu Y, Kimuro S, Pauty J, Takagaki K, Nomiyama S, Inagawa A, Maeda K, Podyma-InoueKA, Kajiya K, Matsunaga Y, Watabe T
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 15 Pages: e0232356
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0232356
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Peptide‐2 from mouse myostatin precursor protein alleviates muscle wasting in cancer‐associated cachexia (2020)
  • Author(s): Ojima C, Noguchi Y, Miyamoto T, Saito Y, Orihashi H, Yoshimatsu Y, Watabe T, Takayama K, Hayashi Y, Itoh F
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 111 Pages: 2954-2964
  • DOI: 10.1111/cas.14520
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TNF‐α enhances TGF‐β‐induced endothelial‐to‐mesenchymal transition via TGF‐β signal augmentation (2020)
  • Author(s): Yasuhiro Yoshimatsu, Ikumi Wakabayashi, Shiori Kimuro, Naoya Takahashi, Kazuki Takahashi, Miho Kobayashi, Nako Maishi, Katarzyna A. Podyma‐Inoue, Kyoko Hida, Kohei Miyazono, Tetsuro Watabe
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 111 Pages: 2385-2399
  • DOI: 10.1111/cas.14455
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Targeting all transforming growth factor-β isoforms with a Fc chimeric receptor impairs tumor growth and angiogenesis of oral squamous cell cancer (2020)
  • Author(s): Takahashi K, Akatsu Y, Podyma-Inoue KA, Matsumoto T, Takahashi H, Yoshimatsu Y, Koinuma D, Shirouzu M, Miyazono K, Watabe T
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 295 Pages: 12559-12572
  • DOI: 10.1074/jbc.RA120.012492
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] リンパ管内皮細胞の機能制御における転写因子・シグナルネットワークの役割 (2020)
  • Author(s): 吉松 康裕, 渡部 徹郎
  • Journal Title: 脈管学 Volume: 60 Pages: 193-196
  • DOI: 10.7133/jca.20-00032
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 血管・リンパ管内皮細胞の恒常性維持機構におけるtransforming growth factor-βスーパーファミリーの役割 (2020)
  • Author(s): 吉松康裕
  • Organizer: 第19回日本本再生医療学会総会
  • Invited
• [Presentation] リンパ管内皮細胞の恒常性維持機構におけるtransforming growth factor-βスーパーファミリーの役割 (2020)
  • Author(s): 吉松康裕
  • Organizer: 第41回日本炎症・再生医学会
  • Invited
• [Presentation] 内皮細胞の恒常性維持機構におけるtransforming growth factor-βスーパーファミリーの役割 (2020)
  • Author(s): 吉松康裕，宮園浩平，渡部徹郎
  • Organizer: 第44回日本リンパ学会総会
  • Invited
• [Presentation] リンパ脈管筋腫症肺組織からのリンパ管内皮細胞の分離および特性分析 (2020)
  • Author(s): 西野宏一, 吉松康裕, 関本康人, 岡本翔一, 村松智輝, 三谷恵子, 小林悦子, 江花弘基, 栗原正利,稲澤譲治, 高橋和久, 渡部徹郎, 瀬山邦明
  • Organizer: 第44回日本リンパ学会総会
  • Invited
• [Presentation] Endothelial-Derived Transforming Growth Factor-β/Activin Signals Activated by Inflammation-Related Cytokines During Endothelial-to-Mesenchymal Transition Induce Epithelial-to-Mesenchymal Transition (2020)
  • Author(s): Yasuhiro Yoshimatsu, Ikumi Wakabayashi, Shiori Kimuro, Naoya Takahashi, Kazuki Takahashi, Miho Kobayashi, Katarzyna A. Podyma-Inoue, Kohei Miyazono, Tetsuro Watabe.
  • Organizer: The 21st International Vascular Biology Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] TNF-αはTGF-βシグナルの増強を介してTGF-βによって 誘導される血管の内皮間葉移行を促進する (2020)
  • Author(s): 若林育海,吉松康裕,紀室志織,高橋直也,高橋和樹,伊東史子,小林美穂,井上カタジナアンナ,宮園浩平,渡部徹郎
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] 血管・リンパ管内皮細胞の恒常性維持機構におけるtransforming growth factor-βスーパーファミリーの役割 (2020)
  • Author(s): 吉松康裕，宮園浩平，渡部徹郎
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] Oral squamous carcinoma cells under TGF-β-induced cell cycle arrest represent highly motile and invasive population (2020)
  • Author(s): Katarzyna A. Inoue, Kazuki Takahashi, Maki Saito, Atsushi Kaida, Akinari Sugauchi, Toshihiro Uchihashi, Yasuhiro Yoshimatsu, Susumu Tanaka, Masahiko Miura, Mikihiko Kogo, Tetsuro Watabe.
  • Organizer: AACR Virtual Special Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Endothelial-derived TGF-β signals activated during endothelial-to-mesenchymal transition induce EMT of oral cancer cells. (2020)
  • Author(s): Yasuhiro Yoshimatsu, Ikumi Wakabayashi, Shiori Kimuro, Naoya Takahashi, Kazuki Takahashi, Miho Kobayashi, Katarzyna A. Podyma-Inoue, Kohei Miyazono, Tetsuro Watabe.
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] TGF-β-induced cell cycle arrest is associated with increased migration and metastasis of oral squamous carcinoma cells. (2020)
  • Author(s): Kazuki Takahashi, Katarzyna A. Inoue, Atsushi Kaida, Akinari Sugauchi, Toshihiro Uchihashi, Yasuhiro Yoshimatsu, Susumu Tanaka, Masahiko Miura, Mikihiko Kogo, Tetsuro Watabe.
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Regulatory mechanism of endothelium-derived TGF-β/Activin signals activated during endothelial-mesenchymal transition. (2020)
  • Author(s): Yasuhiro Yoshimatsu, Kohei Miyazono, Tetsuro Watabe.
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] 見えてきたリンパ管の新たな役割と関連疾患 (2020)
  • Author(s): 吉松康裕
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会 フォーラム「管学」
  • Invited