2017 Fiscal Year Research-status Report
脱リン酸化酵素Ppp6c機能不全と腫瘍発生、それを標的とした治療開発
| Project/Area Number |
17K07187
|
|---|
| Research Institution | Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center |
|---|
Principal Investigator |
島 礼 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 部長 (10196462)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 郁郎 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), ティッシュバンクセンター, 部長 (50225918)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | 皮膚がん / PP6 / メラノーマ |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、セリン・スレオニンプロテインホスファターゼの発がん・悪性化への関与を明らかにし、そのメカニズム解明によりがん診断・治療に応用することを念頭に研究を行っている。タンパク質脱リン酸化酵素6型 (PP6)の異常が腫瘍化と関係するのかを、マウス皮膚の発がん実験で証明を試みた。これまで、TPA/DMBAを用いたマウス２段階の皮膚発がん実験を行ってきた。この発がん実験では、発がん物質によるイニシエーションと、腫瘍プロモーターによる腫瘍のプロモーションが必須とされていたが、驚いたことに、PP6の触媒サブユニット（Ppp6c）を欠損させたマウス皮膚では、DMBAのみで、腫瘍発生が亢進することを見いだした。したがって、マウスの皮膚において、PP6欠損組織では、強い腫瘍促進状態にある事が示唆された。これらのデータを基に、2つの課題をもった（課題１）Ppp6cがメラノーマのがん抑制遺伝子か否かを明らかにすること（課題２）Ppp6c機能不全は、活性化RASによる腫瘍化を促進するか否かを明らかにすること。本事業において、我々はこの2つの課題の検討を行っている。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
課題１については、がん組織において変異の頻度が高いRasとの関係を調べるため、マウスの皮膚で、２重変異（変異型K-ras発現とPpp6c遺伝子欠損）を誘導させた。その結果、Ppp6c遺伝子欠損がK-ras変異による腫瘍化をさらに強くドライブすることが明らかとなった。
課題２については、メラノサイトにおいて、タモキシフェン投与により、BRafV600Eを発現しPten欠損を起こすマウス(Tyrosinase-CreERT2；B-rafF-V600E/＋；Ptenloxp/＋)と、我々が作製したPpp6cflox/floxマウスとをかけあわせて、Tyrosinase-CreERT2；B-rafF-V600E/＋；Ppp6cflox/＋を作製した。このマウス同士をかけあわせて、メラノサイトにおいて、タモキシフェン投与により、BRafV600E発現しPpp6cホモ欠損を起こすマウス(Tyrosinase-CreERT2；B-rafF-V600E/＋；Ppp6cflox/flox)の作製に成功した。
|
| Strategy for Future Research Activity |
課題１ケラチノサイトまたはMEF細胞において変異型K-rasが発現する不死化細胞を作製する。その細胞からPpp6cをノックダウンさせてヌードマウスに移植し腫瘍の増大速度への影響を調べる。
課題２
Tyrosinase-CreERT2；B-rafF-V600E/＋；Ppp6cflox/＋と、Tyrosinase-CreERT2；B-rafF-V600E/＋；Ppp6c＋/＋を別々に20匹用意して、それぞれの耳、尾、脇腹に4-OH tamoxifenを塗布して、メラノーマの発生の有無と転移の有無を調べる。
|
| Causes of Carryover |
消耗品費が当初の想定よりも少なく済んだため。
次年度の消耗品費に上積みし、より迅速な計画進捗をねらう。
|
-
-
[Journal Article] Loss of protein phosphatase 6 in mouse keratinocytes enhances K-rasG12D-driven tumor promotion.2018
Author(s)
Kurosawa K, Inoue Y, Kakugawa Y, Yamashita Y, Kanazawa K, Kishimoto K, Nomura M, Momoi Y, Sato I, Chiba N, Suzuki M, Ogoh H, Yamada H, Miura K, Watanabe T, Tanuma N, Tachi M, and Shima H
-
Journal Title
Cancer Science
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
Peer Reviewed
-
-
[Journal Article] Cysteinyl-tRNA synthetase governs cysteine polysulfidation and mitochondrial bioenergetics2017
Author(s)
Akaike T, Ida T, Wei FY, Nishida M, Kumagai Y, Alam MM, Ihara H, Sawa T, Matsunaga T, Kasamatsu S, Nishimura A, Morita M, Tomizawa K, Nishimura A, Watanabe S, Inaba K, Shima H, Tanuma N, Jung M, Fujii S, Watanabe Y, Ohmuraya M, Nagy P, Feelisch M, Fukuto JM, Motohashi H.
-
Journal Title
Nature Communications
Volume: 8
Pages: 1177
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
-
