2018 Fiscal Year Research-status Report
Precision medicine through liquid biopsy and tumor biopsy
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17K07202
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
猶木 克彦 北里大学, 医学部, 教授 (40265806)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | バイオマーカー / リキッドバイオプシー / 生検 / プレシジョンメディスン / 肺癌 / EGFR / T790M / 分子標的 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度に引き続き、EGFR変異検出における組織検体と血液検体を用いた検査方法の比較を行った。
EGFR変異検出法には、本邦で広く行われている高感度PCR法（PNA-LNA PCR Clamp法など）と、欧米で主に行われているreal-time PCR法を用いたCobas法がある。EGFR阻害剤耐性変異（T790M）特異的な新薬Osimertinibの臨床試験において、組織から耐性変異を検出する「コンパニオン診断薬」としてCobas法が使用され、米国および本邦で承認された。しかし、高感度PCR法と比較し感度が低い（J Thorac Oncol 2016）。一方、これまでは組織からの耐性変異検出が基本であったが、血液を用いたCobas法による耐性変異検出が2016年秋に米国で承認された。しかし、本研究申請時点では血液を用いたCobas法は本邦では未承認で、高感度法との比較は十分ではなかった（2017年7月より本邦でも保険承認）。申請者は前向き研究を計画し、EGFR阻害剤耐性肺癌患者の組織・血液検体を採取し、PNA-LNA PCR Clamp法とCobas法で感度・一致率を比較した。組織での結果は検査法に関わらず一致していたが、血液検体との一致に関しては感受性変異と耐性変異で異なった。血漿と血清での検出感度の比較では、同様に有意義であった。これらを英文論文にて発表し（Kobayashi K, Naoki K, et al. Onco Targets Ther 2018)、2018年日本肺癌学会ではワークショップ演題に採択され発表した（小林、猶木、他。第59回日本肺癌学会学術集会）。実臨床での検討として、異動後の施設である北里大学において組織と血液での比較検討を行い、学会発表を複数、行っている（楠原、猶木、他、第41回日本呼吸器内視鏡学会；間中、猶木、他、第59回日本肺癌学会)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度の検討を元に、英文論文を発表し（Kobayashi K, Naoki K, et al. Onco Targets Ther 2018; 11:3335-43）、さらに2018年日本肺癌学会ではワークショップ演題に採択され発表している（小林、猶木、他。第59回日本肺癌学会学術集会）。実臨床での後ろ向き検討として、異動後の施設である北里大学において組織と血液での比較検討を行い、学会発表を複数、行っている（楠原、猶木、他、第41回日本呼吸器内視鏡学会学術集会；間中、猶木、他、第59回日本肺癌学会学術集会）。
さらに、基礎的な検討として、肺癌細胞株を用いてEGFR阻害剤耐性株を作成し、耐性機序の検討を行っている。肺癌組織バンクを拡充し、検体収集を行っており、研究への応用を図っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
１）引き続き、耐性肺癌臨床例での検討を進め、学会発表、論文発表を行っていく。
２）基礎的な検討として、耐性肺癌細胞株での研究を推進する。複数の肺癌細胞株を用いて分子標的薬耐性細胞株を樹立している。その耐性機序を解明していく。遺伝子レベルでの耐性機構の解析、各種シグナル伝達経路の相互連関、耐性克服が可能な薬剤の検討、などを通じて、細胞レベルでの耐性機序の解明、耐性克服の可能性を検討していく。
３）肺癌組織バンクの拡充を引き続き行い、分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬の効果予測因子、耐性化予測因子の解明と、それらの克服に関しての臨床因子・基礎的機構を検討していく。
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| Causes of Carryover |
昨年度後半に北里大学へ移動後、研究整備にも時間を費やしてきたため、検体整備や基礎的検討をまず行い、詳細な遺伝子解析などはまとめて行うことが効率的であると考えられたため次年度へ研究費を繰り越すこととした。次年度は、繰り越し分を含め、臨床検体の遺伝子解析、培養細胞研究、次世代シークエンス解析、免疫染色などに研究費を使用する。
１）EGFR阻害剤耐性肺癌：これまで耐性後にT790M変異を標的に使用されていたオシメルチニブが、初回治療から投与可能となった。オシメルチニブ初回治療後の日本人の耐性機序の検討（組織、血液）は十分されておらず、患者さんの組織・血液を利用して耐性機序を解明する。臨床検体を用いた次世代シークエンスを含む網羅的解析を行う。
２）EGFR阻害剤（オシメルチニブ）耐性細胞株を樹立している。細胞株を使用し、今後、増加するオシメルチニブ初回治療例の耐性克服に関わる因子を検討する。レセプターチロシンキナーゼ・アレイを用いたタンパク活性化の検討、分子標的薬併用による耐性克服を検討する。
３）免疫チェックポイント阻害剤（ICI）耐性肺癌：抗PD-1抗体に加えて、2018年から抗PD-L1抗体が保険承認された。それらの耐性機序や効果予測因子などは十分検討されていない。ICI使用前後の検体を用いた免疫染色や次世代シークエンスを検討する。臨床因子での効果予測も検討する。
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[Presentation] 当院におけるEGFR遺伝子変異陽性肺癌のT790M検出にむけた組織再生検の成績.2018
Author(s)
石原 未希子, 井川 聡, 白澤 昌之, 曽根 英之, 杉本 藍, 原田 真也, 楠原 政一郎, 日吉 康弘, 大谷 咲子, 三藤 久, 村雲 芳樹, 久保田 勝, 猶木 克彦.
Organizer
第41回日本呼吸器内視鏡学会学術集会
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[Presentation] EGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺癌でT790M組織再生検陰性,リキッドバイオプシー陽性患者についての検討.2018
Author(s)
楠原 政一郎, 井川 聡, 白澤 昌之, 猶木 克彦, 久保田 勝, 三藤 久, 福井 朋也, 笠島 真志, 石原 未希子, 原田 真也, 倉林 慎太郎, 杉田 景佑.
Organizer
第41回日本呼吸器内視鏡学会学術集会
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[Presentation] EGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺癌におけるT790M組織再生検陰性、血漿陽性患者のオシメルチニブ臨床効果.2018
Author(s)
間中 博也, 石原 未希子, 楠原 政一郎, 井川 聡, 白澤 昌之, 小澤 貴裕, 三藤 久, 久保田 勝, 村雲 芳樹, 三枝 信, 猶木 克彦.
Organizer
第59回日本肺癌学会学術集会
