2017 Fiscal Year Research-status Report
Tageting the PKM1-NAD metabolic axis in small cell lung cancer
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17K07231
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| Research Institution | Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center |
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Principal Investigator |
伊藤 しげみ 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 特任研究員 (80600006)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田沼 延公 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 主任研究員 (40333645)
佐藤 郁郎 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), ティッシュバンクセンター, 部長 (50225918)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | Pkm1 / Pkm2 / Pkm / 代謝 / 小細胞肺がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
他の大半のがんとは異なり、SCLCを典型とする肺神経内分泌腫瘍（肺NET）は、アンチワールブルグ効果型の解糖系酵素Pkm1を発現する腫瘍である。SCLC増殖における強いPkm1アディクションもみとめられている。これら知見をふまえ、Pkm1とその下流因子を新規治療標的として開発することを目的として研究を行った。安定同位体（15Nラベル）標識した前駆体を用いたトレーサー解析等によって、Pkm1が、NAD合成経路を活性化することを明らかにできた。SCLC細胞株におけるRNAi実験によって、SCLCの増殖・生存が、NAD合成に強く依存していることを見出だした。このようなNAD合成への依存性は、この経路に関わる酵素に対する低分子阻害剤を用いた実験でも確認することができた。NAD合成経路中間体を用いたレスキュー実験から、上記低分子化合物が、極めて選択的に作用していることも確認できた。上記の培養系にて得られた結果をふまえ、マウスへの移植モデルにおいて、SCLCに対するNAD合成阻害化合物の腫瘍抑制効果をしらべた。SCLC細胞をNOGマウスに皮下移植し、腫瘍が形成されたマウスに対して、上記コンパウンドを4日間連続投与した。調べた３種の細胞株すべてにおいて、従来のシスプラチン化学療法を上回る腫瘍抑制効果を確認できた。検討した3細胞株のうち２株に対しては、上記4日間の投薬のみで、比較的長期間にわたって腫瘍抑制効果が確認された。副作用についても検討を開始した。これまでのところ、重篤なものはみとめられていない。
その他、SCLCの代謝的特徴に関する情報を得るため、非NET株3種とSCLC株5種において、質量分析を用いた全代謝酵素の一斉同時定量を施行した。Pkm1以外にも、いくつかの特徴的な発現パターンを明らかにできた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
手術サンプルの遺伝子発現解析を完了させることができなかったが、NAD阻害化合物を用いた治療のPOC取得が当初計画を上回って順調に推移した点などを総合し、ほぼ予定通りとの評価とする。
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| Strategy for Future Research Activity |
H29年度に引き続き、マウス移植モデルでの解析を中心に、NAD阻害剤のSCLC治療効果について検討をすすめる。臨床サンプルを用いて、NAD合成関連遺伝子の発現解析を行なう。
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| Causes of Carryover |
・消耗品費が当初想定よりも僅かに少なくすんだため
・次年度の消耗品費に上積みし、より迅速な計画進捗をねらう。
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