2018 Fiscal Year Research-status Report
Tageting the PKM1-NAD metabolic axis in small cell lung cancer
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17K07231
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| Research Institution | Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center |
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Principal Investigator |
伊藤 しげみ 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 特任研究員 (80600006)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田沼 延公 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 主任研究員 (40333645)
佐藤 郁郎 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), ティッシュバンクセンター, 部長 (50225918)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | Pkm1 / Pkm2 / Pkm / 代謝 / 小細胞肺がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
他の大半のがんとは異なり、SCLCを典型とする肺神経内分泌腫瘍（肺NET）は、アンチワールブルグ効果型の解糖系酵素Pkm1を発現する腫瘍である。SCLC増殖における強いPkm1アディクションもみとめられている。これら知見をふまえ、Pkm1とその下流因子を新規治療標的として開発することを目的として研究を行った。具体的には、Pkm1によって活性化されるNAD合成代謝経路の阻害に対する小細胞肺がんの感受性を調べた。また、臨床検体における関連遺伝子の発現を調べた。
従来、NAD合成阻害剤としては、FK866が使用されている。この薬剤は、これまでの検討から、培養系では強い細胞増殖抑制効果を示すものの、in vivo実験では然したる抗腫瘍効果を示さないことが明確となった。その理由として、二つの理由が示唆された：① FK866の体内動態（薬力学・薬物動態学的性質）が不良である。② 培地には添加されていないNAD前駆体が、腫瘍細胞によって利用されている。これらの問題を改善するために、① FK866とは全く異なる新規阻害剤（TLM-X）を得て、in vivo実験を行った。また、② 栄養学的な観点から、NAD合成阻害の実効性を高める食事療法について検討を行った。まず、予備的検討において、上記の食事療法とNAD合成阻害剤の投与が相乗的に作用することが強く示唆された。そこで、この食事療法とNAD合成阻害剤併用における毒性試験・最適投与量の検討（用量漸増試験）を行った。その結果にもとづき、SCLC細胞株担癌マウスにおいて、TLM-XやTLM-X/食事療法の治療効果を検討したところ、明らかな治療効果がみとめられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
NAD阻害化合物を用いた治療のPOC取得に加え、同治療の効果を高める食事療法が現実味を帯びてきたこと点などを総合し、上記評価とする。
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| Strategy for Future Research Activity |
2018年度に引き続き、マウス移植モデルでの解析を中心に、NAD阻害剤のSCLC治療効果について検討をすすめる。NAD合成関連遺伝子の発現と臨床事情との対合解析を行なう。
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| Causes of Carryover |
・消耗品費が当初想定よりも僅かに少なくすんだため
・次年度の消耗品費に上積みし、より迅速な計画進捗をねらう。
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