Study of novel salicylic acid analogs for anti brain tumor reagent

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K07237
• Research Institution: Shizuoka Institute of Environment and Hygiene
• Principal Investigator: 安藤 隆幸 静岡県環境衛生科学研究所, 医薬食品部, 主査 (40402226)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 秋山 靖人 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (70222552)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: グリオーマ / 脳腫瘍 / 増殖抑制 / 低分子化合物 / 類縁体合成

Outline of Annual Research Achievements

静岡がんセンターにて単離・同定された既存の脳腫瘍治療薬であるテモゾロミドに耐性のあるグリオーマがん性幹細胞を標的とし、ファルマバレーセンター所有の静岡化合物ライブラリーを用いて、Sphere Formation Assayによる同細胞に増殖抑制効果のある化合物のスクリーニングを行ってきた。その結果、サリチル酸誘導体をヒット化合物として同定しており、増殖抑制活性のIC50値はおよそ1uMであった。昨年度から、引き続き類縁体の系統的な合成を行ってきた。二つの環構造が中央のアミド結合を介してリンクしている構造を有しており、それぞれの環上に特徴的な官能基が存在している。本年度は、アミド結合のカルボン酸側の置換基について多様性を持たせた化合物を合成した。具体的には、ベンゼン環5位のクロロ原子、2位の水酸基を他の官能基に置換えた類縁体およびベンゼン環以外の環構造を有する類縁体を合成し、構造活性相関の解明を試みた。
類縁体評価の結果、水酸基をメチル基等でマスクした化合物は活性が消失した。さらに単純に水酸基が無いベンゼン環では同じく活性の消失が観察された。このことから、カルボン酸側の水酸基は重要な役割を果たすことが分かった。標的タンパク質との水素結合、もしくは水素原子の授受による何がしらの相互作用が存在するものと考えられる。さらに、アセチル基、ベンゾイル基のようなエステル系の官能基は、系内でエステル加水分解するため、これらの類縁体は、ヒット化合物と同等の活性を示した。また、クロロ原子については、ブロモ、ヨードのような他のハロゲン、メチルなどの比較的小さな飽和炭素等で置換えても活性は維持されることがわかった。環構造について検討したところ、5員環等に変換するとしてしますと活性は消失した。2，5位置換ベンゼンが最善であることがわかった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成30年度には、ヒット化合物であるサリチル酸誘導体の類縁体を系統的かつ網羅的に化学合成し、アミド結合のカルボン酸側のベンゼン環部位に多様性を持たせた類縁体を合成し、構造活性相関の解明を試みた。研究の結果、環構造、水酸基は必須であり、クロロ基は各種官能基に置換可能であることが分かった。カルボン酸側の最適化はほぼ終了しており、順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

次年度は、ヒット化合物であるサリチル酸誘導体におけるアミド結合のアミン側の構造について類縁体を系統的に合成しアッセイ評価を行う。また、結合様式や結合の距離についても類縁体を合成し評価する。アッセイ結果に基づき、化合物の構造活性相関を明らかにし、有効構造を解明していく。さらに、サリチル酸誘導体の活性を ナノモルレベルまで向上させ、動物試験に適用できるADMEを有するリード化合物の創製を目指す。

Causes of Carryover

ヒット化合物の大量合成の受託合成費用として、確保するため繰り越しを行った。