2017 Fiscal Year Research-status Report
Improved identification of drug targets by data warehousing and simulations of signal transduction pathways
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17K07268
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| Research Institution | National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition |
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Principal Investigator |
水口 賢司 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 バイオインフォマティクスプロジェクト, プロジェクトリーダー (50450896)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 眞里 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 バイオインフォマティクスプロジェクト, 客員研究員 (50728102)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | トランスオミックス解析 / 代謝物情報 / 統合データベース / KEGGパスウェイ / エンリッチメント解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、次世代シークエンサーや質量分析器などの技術の進歩により、遺伝子、タンパク質、代謝物などの網羅的解析（オミックス）によるビッグデータが蓄積しはじめた。創薬ターゲットの探索や病態解析においてもこれらの情報を統合して多面的に解析するマルチオミックス解析の必要性が増している。報告者らが開発したTargetMineは、国際的に広く使用されている50個以上の公共データベースのデータを統合し、タンパク質立体構造や医薬品関係データ、転写因子とその作用遺伝子の関係等の情報の統合的検索が可能な創薬支援ツールである。このシステムを利用して、複数の候補遺伝子または候補タンパク質から、特定の機能や疾患との関連性を有する遺伝子又はタンパク質を絞り込むことができる。しかし、上述のマルチオミックス解析を可能にするためには、代謝物情報のマイニング機能を導入して、遺伝子、タンパク質、代謝物の網羅的情報から、それらの相互関係、制御関係を導き出せる機能を付与する必要がある。本研究は、代謝物情報のマイニング機能を加えるとともに、予測機能を向上させて次世代シミュレーションプラットフォームの構築を目的としている。今年度は、TargetMineへの代謝物情報のマイニング機能の付与に注力した。すなわち、KEGGなどライフサイエンスのデータベースに含まれる化合物情報を取り込み、他のデータベースと統合することにより、メタボロームデータの代謝パスウェイ上へのマッピング、エンリッチメントをはじめとする各種統計解析を可能とした。今後は、タンパク質間相互作用予測をもとにした現実的なシグナルネットワークの再構築やマルチターゲットに対応するシミュレーション機能へのリンクを付与する。将来的には人工知能を活用した創薬標的の探索・同定手法の技術基盤となるべき次世代シミュレーションプラットフォームを構築する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的を達成するために、①現実的なシグナルネットワークの再構築、②代謝物情報のマイニング機能を加えたトランスオミックスプラットフォームとしての階層拡充、③マルチターゲットに対するシグナル伝達シミュレーション能力付与を行う計画である。この計画に照らし、まず、KEGGなどライフサイエンスのデータベースに含まれる化合物情報を統合データベースのTargetMineへ取り込み、他のデータとの統合、さらには、代謝物情報をマイニングして、エンリッチメント解析をはじめとする各種統計解析が行えるようした。また、代謝物をKEGGパスウェイ上にマップし、代謝物と代謝物の間の反応を触媒する酵素や、その酵素をコードする遺伝子の情報の取り出しを全ての反応に行うことで、１つの代謝物から繋がりのある酵素および遺伝子情報を網羅的に集めることができるようになった。そこで、トランスオミックス解析として活用できるかどうかを、既存の論文のデータを用いて検証を行った。すなわち、マウスを対象として高脂質の食餌の影響を調べたトランスオミクスの論文の三層（遺伝子発現、タンパク質、代謝物の網羅的解析）のデータを用いて、相互の関連性を解析したところ、階層間で共通するパスウェイを見つけることができた。さらに、パスウェイエンリッチメント解析によって順位が高いパスウェイには、論文の筆者らが注目していたパスウェイが含まれていた。
以上のことから、本研究計画中の②の代謝物情報のマイニング機能を加えたトランスオミックスプラットフォームとしての階層拡充の項目をほぼ完成することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、今期に構築した代謝物情報のマイニングシステムを種々の三層データに適用して、トランスオミックス解析のツールとしての検証を行うとともに、当初計画の①現実的なシグナルネットワークの再構築、に注力する。すなわち、KEGG上のパスウェイを反応経路ごとに分割し、上述の各種実測・予測スコアを集積する。それら数値を入力とする機械学習モデルなどで、各反応経路の確度（現実の生体機能への寄与度）分類を行う。まず炎症パスウェイ等実験データが豊富な分野において、分割した反応経路部分の現実性の濃淡をマニュアルで分類して教師データとする。確度分類スコアのカットオフ値の設定等により自動化して、KEGGパスウェイ全体に適応する。こうして現実化した反応経路を用いて、パスウェイの再構築を行い、以後の予測、シミュレーション段階へつなげる。
最終年度には、上記①で確度分類により再構築したシグナル伝達経路を用いて、ターゲットへの作用点から生体応答を予測するモデルを構築する。すなわちパスウェイ上のある作用点に対する増強、抑制等の作用による最終結果を予測するプログラムを作成する。そのために、たとえばキナーゼパスウェイであれば、判明しているすべてのキナーゼに対する阻害作用を有する化合物の報告をZINCデータベースなどから網羅的に取得する。その上で、ブーリアンネットワーク、ベイジアンネットワーク等を用いて作用点とそれに続く反応経路との制御関係の予測リストを作成する。また既存の文献報告から、その帰結点としてのフェノタイプ情報を学習させる。この繰り返しにより、予測確度を向上させ、パスウェイ上での作用の結果を予測、シミュレーションする。2つ以上のターゲットに対しても、帰結点の予測を可能とするよう因果推論を向上させる。
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| Causes of Carryover |
導入を予定していたデータベース(Cross Path)の正式な見積を改めて取得すると、当初の予定を大幅に上回り、（３ユーザー）1,998,000円となった。これは今年度の助成金総額を上回るものであったため、やむなく、別の財源で購入し、今年度の助成金には残額が生じた。
しかし、ちょうど、次年度、TargetMineへの新機能付与にあたり、データ購入の必要が生じたため、これに充当予定である。
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