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2017 Fiscal Year Research-status Report

個体におけるエーテル型リン脂質プラスマローゲンの生合成制御機構と生理機能の解明

Research Project

Project/Area Number 17K07337
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

本庄 雅則  九州大学, 生体防御医学研究所, 特任准教授 (90372747)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywordsプラスマローゲン / 脂質恒常性 / 脳 / コレステロール
Outline of Annual Research Achievements

ペルオキシソーム形成障害マウスの小脳および腎臓では、プラスマローゲン生合成の律速酵素であるfatty acyl-CoA reductase 1 (Far1) の発現レベルが野生型マウスに比して増加するとの結果を得た。しかしながら、これらの組織におけるFAR1の転写の亢進は見られなかった。したがって、小脳や腎臓でのプラスマローゲン生合成は、細胞内プラスマローゲン量依存的なFar1の分解を介した発現レベルの調節によって制御されるものと推察される。
プラスマローゲン生合成制御に必須なプラスマローゲンの感知は細胞膜内葉でなされ、その障害はFar1の発現レベルを増加させることを明らかにしている。この知見に基づき、細胞膜内葉のプラスマローゲンの局在性の低下が原因と目されるFar1の発現レベルの上昇と細胞膜外葉におけるプラスマローゲンの増加を指標とし、プラスマローゲンの細胞膜内葉への偏在性を担うフリッパーゼの候補を見出した。
プラスマローゲン生合成の2番目のステップを触媒する酵素の発現を抑制する2種のプラスマローゲン合成障害性の細胞株をグリア細胞由来培養細胞を用いて樹立した。いずれの細胞でもコレステロール生合成を担うsqualene monooxygenase (SQLE)の発現の増加とコレステロール生合成の抑制が認められた。SQLEの発現増加は、スクアレンからジエポキシスクアレンの合成を促進し、コレステロール生合成に必須なモノエポキシスクアレンの合成を抑制するため、コレステロールの生合成が低下したと推察される。また、ペルオキシソーム形成障害マウスの小脳においてSQLEの発現レベルが野生型マウスに比して増加するとの結果を得た。しかしながら、SQLEのmRNA量の増加は見られなかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

個体におけるプラスマローゲン生合成がプラスマローゲン量依存的なFar1の発現レベルの調節によって制御されるとの結果を得た。また、プラスマローゲン生合成制御に必須な細胞膜内葉へのプラスマローゲンの偏在性を担うフリッパーゼの候補を見出した。加えて、ペルオキシソーム形成障害マウスの小脳やグリア細胞由来培養細胞のプラスマローゲンの減少によってSQLEの発現が増加することも見出した。これまでに明らかにしてきたプラスマローゲン欠損細胞におけるSQLEの発現増加がコレステロールの生合成を抑制するとの知見から、脳でのプラスマローゲンの減少はコレステロール生合成を障害すると推察される。これらの成果から、ほぼ順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

前年度に見出したフリッパーゼの臓器発現分布を明らかにする。また、前年度に見出したFar1の発現量が増加する臓器におけるプラスマローゲン量を測定し、Far1の発現量の結果と併せて、組織におけるプラスマローゲン量とFar1の発現レベルの相関を明らかにする。
次に、肝臓のプラスマローゲン生合成制御機構を明らかにする。他の臓器と異なり肝臓のプラスマローゲン生合成能は低く、また合成されたプラスマローゲンは細胞外へと分泌されるため肝臓内にはプラスマローゲンはほとんど存在しない。従って、肝臓に特有なプラスマローゲンの生合成制御機構の存在が推察される。ペルオキシソーム形成障害マウスの肝臓におけるFar1の発現レベルを野生型と比較するとともに、肝臓由来培養細胞を用いて、肝臓におけるプラスマローゲンの生合成制御が、これまで明らかにしてきた細胞内プラスマローゲン依存的なFar1の発現レベルの調節でなされるのかも含めて明らかにする。

  • Research Products

    (9 results)

All 2018 2017 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (4 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] ペルオキシソームの恒常性と生理機能制御2018

    • Author(s)
      本庄 雅則、藤木 幸夫
    • Journal Title

      生化学

      Volume: 90 Pages: 5~13

    • DOI

      10.14952/SEIKAGAKU.2018.900005

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Reduction of Ether-Type Glycerophospholipids, Plasmalogens, by NF-κB Signal Leading to Microglial Activation2017

    • Author(s)
      Hossain Md. Shamim、Abe Yuichi、Ali Fatma、Youssef Mohammed、Honsho Masanori、Fujiki Yukio、Katafuchi Toshihiko
    • Journal Title

      The Journal of Neuroscience

      Volume: 37 Pages: 4074~4092

    • DOI

      10.1523/JNEUROSCI.3941-15.2017

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Plasmalogen homeostasis - regulation of plasmalogen biosynthesis and its physiological consequence in mammals2017

    • Author(s)
      Honsho Masanori、Fujiki Yukio
    • Journal Title

      FEBS Letters

      Volume: 591 Pages: 2720~2729

    • DOI

      10.1002/1873-3468.12743

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] プラスマローゲン生合成機構:acyl/alkyl dihydroxyacetonephosphate還元酵素(DHRS7B)のペルオキシソームと小胞体への標的化機構2017

    • Author(s)
      田中恵美、 本庄雅則、 藤木幸夫
    • Organizer
      第69回日本細胞生物学会大会
  • [Presentation] エーテルリン脂質プラスマローゲンの生合成を制御するセンシング機構2017

    • Author(s)
      本庄雅則、 阿部雄一、 藤木幸夫
    • Organizer
      第59回日本脂質生化学会大会
  • [Presentation] エーテルリン脂質プラスマローゲンの恒常性維持機構とその生理的意義2017

    • Author(s)
      本庄 雅則、藤木 幸夫
    • Organizer
      2017年度 生命科学系学会合同年次大会ConBio2017
  • [Presentation] PEX14障害マウスにおける小脳形態異常2017

    • Author(s)
      阿部 雄一、本庄 雅則、大城 遼平、藤木 幸夫
    • Organizer
      2017年度 生命科学系学会合同年次大会ConBio2017
  • [Book] 実験医学 第35巻11号 「ペキソファジー:ペルオキシソームの形成・機能制御と分解機構」2017

    • Author(s)
      藤木幸夫, 山下俊一, 奥本寛治, 本庄雅則
    • Total Pages
      8
    • Publisher
      羊土社
  • [Remarks] 生体防御医学研究所 オルガネラホメオスタシス研究室

    • URL

      http://www.organelle.kyushu-u.ac.jp/lab/organellestasis/index.html

URL: 

Published: 2018-12-17  

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