Homeostasis of ether glycerophospholipids, plasmalogens, in tissues and its physiological functions

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K07337
• Research Institution: 株式会社レオロジー機能食品研究所
• Principal Investigator: 本庄 雅則 株式会社レオロジー機能食品研究所, 未登録, 研究員(移行) (90372747)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: プラスマローゲン / ペルオキシソーム / 小脳 / 肝臓

Outline of Annual Research Achievements

プラスマローゲン合成不全であるペルオキシソーム形成障害マウスとプラスマローゲン合成初発酵素であるdihydroxyacetonephosphate acyltransferase のノックアウトマウスの肝臓を含む複数の末梢組織、および脳の複数の領域でプラスマローゲン合成の律速酵素であるFar1のタンパク質レベルが野生型と比較して増加する結果を得た。すなわち、個体においてもプラスマローゲンの生合成はFar1の発現レベル調節によって制御されるものと推察される。
プラスマローゲン合成不全マウスの小脳は、ミエリン形成が障害される。昨年度に見出したプラスマローゲン合成不全マウスの小脳におけるコレステロールの減少は、コレステロールを前駆体とする24-ヒドロキシコレステロール(24OHC)の生合成を抑制し、さらに24OHCをリガンドとする核内受容体liver X 受容体依存的なミエリン塩基性タンパク質(MBP)の発現を抑制するため小脳におけるミエリン形成が障害されるとの病態発症機構を明らかにした。この成果は、プラスマローゲン恒常性維持の生理的役割の一端を明らかにした新たな知見である。
肝臓のプラスマローゲンは他の臓器と比較して非常に少ない。野生型マウスの肝臓におけるプラスマローゲンは、アルキルグリセロール (AG) 投与によって顕著に増加した。培養細胞においてプラスマローゲンの増加は、コレステロール生合成の中間体であるスクアレンのエポキシ化を触媒する酵素であるsqualene monooxygenase (SM)の分解を促進することを明らかにしている。同様のSMタンパク質レベルの低下は、AGを投与したマウス肝臓でも認められた。これらの結果から肝臓におけるプラスマローゲンの恒常性の維持は、SMのタンパク質レベルを高く保ち、SMが担う代謝物合成を促進するとの生理機能が推察される。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Columbia大学/Stanford大学(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Columbia大学/Stanford大学
• [Int'l Joint Research] Wien医科大学(オーストリア)
  • Country Name: AUSTRIA
  • Counterpart Institution: Wien医科大学
• [Int'l Joint Research] Heidelberg大学(ドイツ)
  • Country Name: GERMANY
  • Counterpart Institution: Heidelberg大学
• [Journal Article] Molecular basis of local energy generation during mitochondrial and peroxisomal division (2020)
  • Author(s): Imoto, Y. Abe, Y., Honsho, M., Okumoto, K., Ohnuma, M., Kuroiwa, H., Kuroiwa, T., and Fujiki, Y.
  • Journal Title: Plant Morphol. Volume: in press Pages: -
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Recent insights into peroxisome biogenesis and associated diseases (2020)
  • Author(s): Fujiki, Y., Abe, Y., Imoto, Y., Tanaka, A.J., Okumoto, K., Honsho, M., Tamura, S., Miyata, N., Yamashita, T., Chung, W.K., and Kuroiwa, T.
  • Journal Title: J. Cell Sci. Volume: 133 Pages: jcs236943
  • DOI: 10.1242/jcs.236943
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A peroxisome deficiency-induced reductive cytosol state up-regulates the brain-derived neurotrophic factor pathway (2020)
  • Author(s): Abe, Y., Honsho, M., Kawaguchi, R., Matsuzaki, T., Ichiki, Y., Fujitani, M., Fujiwara, K., Hirokane, M., Oku, M., Sakai, Y., Yamashita,T., and Fujiki, Y.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 296 Pages: 5231-5334
  • DOI: 10.1074/jbc.RA119.011989
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Systematic identification of regulators of oxidative stress reveals non-canonical roles for peroxisomal import and the pentose phosphate pathway (2020)
  • Author(s): Dubreuil, M.M., Morgens, D.W., Okumoto, K., Honsho, M., Contrepois, K., Lee-McMullen, B., Traber, G.M., Sood, R.S., Dixon, S.J., Snyder, M.P., Fujiki, Y., and Bassik, M.C.
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 30 Pages: 1417-1433
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.01.013
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Plasmalogen mediates integration of adherens junction (2019)
  • Author(s): Takahashi, T., Honsho, M., Abe, Y., and Fujiki, Y.
  • Journal Title: J. Biochem. Volume: 166 Pages: 423-432
  • DOI: 10.1093/jb/mvz049
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impaired plasmalogen synthesis dysregulates liver X receptor-dependent transcription in cerebellum (2019)
  • Author(s): Honsho, M., Dorninger, F., Abe, Y., Setoyama, D., Ohgi, R., Uchiumi, T., Kang, D., Berger, J., and Fujiki, Y.
  • Journal Title: J. Biochem. Volume: 166 Pages: 353-361
  • DOI: 10.1093/jb/mvz043
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] An alternative membrane topology permits lipid droplet localization of peroxisomal fatty acyl-CoA reductase 1 (2019)
  • Author(s): Exner, T., Romero-Brey, I., Yifrach, E., Rivera-Monroy, J., Schrul, B., Zouboulis, C.C., Stremmel, W., Honsho, M., Bartenschlager, R., Zalckvar, E., Poppelreuther, M., and Fullekrug, J.
  • Journal Title: J. Cell Sci. Volume: 132 Pages: jcs223016
  • DOI: 10.1242/jcs.223016
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 個体におけるエーテル型リン脂質プラスマローゲンの生合成制御 (2019)
  • Author(s): 本庄 雅則, 阿部 雄一, Dorninger Fabian, Berger Johannes, 藤木 幸夫
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] ペルオキシソーム形成異常による小脳形態形成障害の病態発症機構 (2019)
  • Author(s): 阿部 雄一, 本庄 雅則, 伊藤 竜太, 藤谷 昌司, 中山 啓子, 大城 遼平, 中山 敬一, 山下 俊英, 藤木 幸夫
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] プラスマローゲン生合成を担うacyl/alkyl dihydroxyacetonephosphate reductaseの異なる細胞小器官への標的化とその生理的意義 (2019)
  • Author(s): 本庄 雅則, 田中 恵美, Raphael A. Zoeller, 藤木 幸夫
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] エーテルリン脂質プラスマローゲン依存的な上皮細胞の接着結合形成 (2019)
  • Author(s): 本庄 雅則, 高橋 公紀, 阿部雄一, 藤木 幸夫
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ペルオキシソーム欠損性アストロサイトにおける代謝障害とBDNF異常発現 (2019)
  • Author(s): 阿部 雄一, 本庄 雅則, 藤木 幸夫
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Book] Peroxisome: metabolic functions and biogenesis. In: Lizard, G. (ed.) Peroxisomes in Neurodegenerative Diseases (2020)
  • Author(s): Okumoto, K., Tamura, S., Honsho, M., and Fujiki, Y.
  • Total Pages: in press
  • Publisher: Springer Nature
• [Book] Peroxisome biogenesis disorders. In: Lizard, G. (ed.) Peroxisomes in Neurodegenerative Diseases (2020)
  • Author(s): Honsho, M., Okumoto, K., Tamura, S., and *Fujiki, Y.
  • Total Pages: in press
  • Publisher: Springer Nature
• [Book] A mouse model system to study peroxisomal roles in neurodegeneration of peroxisome biogenesis disorders. In: Lizard, G. (ed.) Peroxisomes in Neurodegenerative Diseases (2020)
  • Author(s): Abe, Y., Tamura, S., Honsho, M., and Fujiki, Y.
  • Total Pages: in press
  • Publisher: Springer Nature
• [Book] 医学のあゆみ 特集「脂質クオリティ研究の基礎と臨床」 プラスマローゲン恒常性とその障害による疾患 (2019)
  • Author(s): 本庄 雅則、藤木 幸夫
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 医歯薬出版株式会社