2017 Fiscal Year Research-status Report
Analysis of nuclear signaling complexes of novel Ras family and their activities to induce cellular transformation
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17K07343
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
多胡 憲治 自治医科大学, 医学部, 講師 (20306111)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | Ras / 発がんシグナル / 低分子量Gタンパク質 / 遺伝子発現 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで、低分子量Gタンパク質Rasが誘導する細胞増殖シグナル、発がんシグナルにおいて、NKiRasが関与することを見出し、その分子機構について解析を行って来た。特に相互作用分子としてTRB3、DDB1、NONO、SFPQが同定された。2017年度は、がん化型Ras変異体が誘導する遺伝子発現に着目し、解析を行った。まず、炎症性サイトカイン受容体ST2の発現誘導機構を明らかにした（Tago et al., FEBS OpenBio, 2017）。がん化型RasおよびRasを介した細胞増殖刺激はERK経路の活性化および転写因子STAT3を介してST2プロモーターを活性化することが明らかになった。また、これまでRas変異体が誘導する発がんシグナルにおけるST2の役割は明らかでなかったが、ST2の強制発現が、がん化型Ras変異体の形質転換能を促進すること、さらに、ST2の発現抑制がRas変異体による形質転換を顕著に抑制することが明らかになった（Tago et al., Heliyon, 2017）。しかしながら、ST2およびIL-33の発現誘導にNKiRasは関与していないことが確認された。NKiRasをノックダウンすることにより、Rasによる発現誘導が抑制される遺伝子群をDNAアレイ解析により探索した。その結果、細胞の１次繊毛や中心体に局在し、細胞増殖などに深く関与するCEP290の発現がNKiRasに依存することが明らかになった。さらに尿素輸送体Slc14A1がNKiRasに依存して、発現誘導されることが明らかになった。現在、CEP290、Slc14A1のプロモーター解析などを行うことにより、NKiRasの下流で機能する転写因子を同定し、その活性化機構を検討していくことを計画している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
NKiRasの相互作用分子として同定された、TRB3およびDDB1の機能解析が少し遅れている。一方で、NKiRasの下流で制御される遺伝子発現の研究発展が大いに期待される。また、NKiRas非依存的に発現誘導されるST2およびIL-33については、現在その分子メカニズムについても明らかにし、論文発表も行うことができた。予想と異なる実験結果が得られてきたが、学術研究としては一定の成果が得られ、対応がうまくいったと思われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
TRB3およびDDB1以外にも同定されているNKi-Ras結合タンパク質smGDS、NONO、SFPQについても解析を進める。既に得られているDNAアレイの解析結果から分かってきた、NKi-Ras依存性の遺伝子発現調節機構についても解析を行うことを予定している。また、本年度は、NKi-Rasの遺伝子改変マウスについても解析を行うことにより、NKi-Rasの生理機能についても解明を目指していきたい。
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Research Products
(9 results)
