2019 Fiscal Year Annual Research Report
A mechanism of BRAF inhibitor resistance of malignant melanoma by a novel regulatory mechanism of integrin-mediated survival signaling
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17K07349
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
米田 敦子 東京薬科大学, 生命科学部, 講師 (80590372)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 糖鎖 / 脂質 / 悪性黒色腫 / 薬剤耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
悪性黒色腫は皮膚がんによる死亡の 80% を占め、約半数の症例ではBRAF遺伝子に活性化変異がある。そのため悪性黒色腫患者ではBRAF阻害剤が奏功するが、半年程度で薬剤耐性が生じる。我々は、BRAF阻害剤耐性ヒト悪性黒色腫細胞株と感受性株の比較により、２つの予備的結果を得ていた。一つは、細胞外マトリックス受容体インテグリンシグナルに関わる分子の糖鎖修飾の顕著な差と、２つ目は特定の脂質が耐性株の細胞膜に多いことであった。本研究では、耐性悪性黒色腫細胞のBRAF阻害剤耐性に、細胞表面糖鎖の改変、細胞膜脂質の改変を介したインテグリン生存シグナルの制御が重要であるとの仮説を検証することを目的とした。
前年度までに、インテグリンシグナル関連因子CD63の発現量がヒト悪性黒色腫細胞の BRAF阻害剤耐性と逆相関すること、BRAF阻害剤処理によりCD63の糖鎖構造が変化し、CD63を細胞膜に局在させ、悪性黒色腫の増殖を低下させうることを示した。これらの結果の一部を査読付き国際雑誌、学会において発表した。
2019年度は、耐性株と感受性株において、細胞膜外葉での量が異なることが示唆された脂質を定量するためのプローブを作成し、その特異性を確認した。細胞膜外葉での当該脂質の検出と定量を可能にするプローブも作成し、定量できることを示した。当該脂質の細胞膜外葉発現に関わる候補分子を見出した。細胞膜外葉当該脂質を阻害する試薬を用い、細胞接着、遊走が阻害されることを見出した。以上の結果の一部を学会で発表した。
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