2017 Fiscal Year Research-status Report
COP1を中心とする発がん・エネルギー代謝ネットワークのリプログラミング
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17K07387
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| Research Institution | Nara Institute of Science and Technology |
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Principal Investigator |
加藤 規子 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 博士研究員 (10252785)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 順也 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 教授 (00273839)
横山 隆志 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 助教 (00535833)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 発がん機構 / エネルギー代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞の発がん過程において、がん細胞は自らの増殖に都合良くエネルギー代謝経路を再構築することが知られているが、その実態は明らかでない。申請者らは、E3ユビキチンリガーゼCOP1の研究から以下のことを見いだした。１）COP1-Trib1複合体によるC/EBPalphaの分解促進が分化阻害を惹起し、白血病発症の原因となる。２）白血病関連因子MLF1はCOP1を結合阻害し、C/EBPalphaおよびMLF1-COP1-p53がん抑制経路の安定化に寄与する。３）COP1 の新規標的分解因子群を同定し、既知・新規ともに機能的に例外無く、発がん関連およびエネルギー代謝経路に分類される。これらの研究成果を踏まえ、本研究では、発がん過程で、がん細胞が如何にして増殖に必須の特異的エネルギー代謝機構を獲得するのかを、COP1を中心とする発がん・エネルギー代謝ネットワークの研究から明らかにすることを目的とした。
初年度（２９年度）は、E3ユビキチンリガーゼCOP1-Trib1複合体による白血病発症機構に、COP1 の新規標的分解因子、特に代謝関連因子が関与する可能性を検定した。その結果、COP1-Trib1複合体は、骨髄系前駆細胞分化促進因子C/EBPalphaばかりでなく代謝酵素群をも分解標的とすることを見いだした。主な標的代謝因子群の遺伝子クローニングと発現ベクターの構築を終わり、培養系を用いた基本的な解析（直接結合、蛋白質分解能、ユビキチン化能、欠失変異体を用いた特異的結合部位の特定）を現在、進行中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
交付申請書に記載した内容に基づいて、おおむね順調に進展している。ただ、代謝酵素群ACCは約265 kDa以上と非常に大きな蛋白質であることから、遺伝子クローニングおよび各種発現ベクター構築に予定より時間を要している。
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| Strategy for Future Research Activity |
計画した実験はほぼ予定どおり進行している。２９年度から３０年度前半で得られる培養系での解析結果をもとに、COP1-Trib1複合体発現骨髄移植による白血病発症マウスモデル実験系を用いてCOP1が標的とする代謝酵素群の白血病発症機構を詳細に検討する予定である。
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| Causes of Carryover |
（理由）COP1が標的とする代謝酵素群は約265 kDa以上と非常に大きな蛋白質であることから、遺伝子クローニングおよび各種発現ベクター構築に予定より時間を要し、骨髄移植による白血病発症マウスモデル実験の開始が遅れたため。
（使用計画）実験結果自体は当初の予想以上の結果が得られていることから、３０年度以降、マウスモデル実験を主体とした代謝経路の解析を行う予定である。
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