Reprogramming of metabolic networks in COP1-mediated oncogenesis

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K07387
• Research Institution: Nara Institute of Science and Technology
• Principal Investigator: 加藤 規子 奈良先端科学技術大学院大学, 先端科学技術研究科, 博士研究員 (10252785)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 加藤 順也 奈良先端科学技術大学院大学, 先端科学技術研究科, 教授 (00273839) ; 横山 隆志 奈良先端科学技術大学院大学, 先端科学技術研究科, 助教 (00535833)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 発がん機構 / エネルギー代謝

Outline of Annual Research Achievements

細胞の発がん過程において、がん細胞は自らの増殖に都合良くエネルギー代謝経路を再構築することが知られているが、その実態は明らかでない。研究代表者らは、E3ユビキチンリガーゼCOP1の研究から以下のことを見いだした。１）COP1-Trib1複合体によるC/EBPalの分解促進が分化阻害を惹起し、白血病発症の原因となる。２）白血病関連因子MLF1はCOP1を結合阻害し、C/EBPaおよびMLF1-COP1-p53がん抑制経路の安定化に寄与する。３）COP1 の新規標的分解因子群を同定し、既知・新規ともに機能的に例外無く、発がん関連およびエネルギー代謝経路に分類される。本研究では、がん細胞が如何にして増殖に必須の特異的エネルギー代謝機構を獲得するのかを、COP1を中心とする発がん・エネルギー代謝ネットワークの研究から明らかにすることを目的とした。
初年度（平成２９年度）は、E3ユビキチンリガーゼCOP1-Trib1複合体による白血病発症機構に、COP1 新規標的分解因子、特に代謝関連因子が関与する可能性を検定した。その結果、COP1-Trib1複合体は、骨髄系前駆細胞分化促進因子C/EBPaばかりでなくACCを含む代謝酵素群をも分解標的とすることを見いだした。主な標的代謝因子群の遺伝子クローニングと発現ベクターの構築を終えた。
次年度（平成３０年度）は、上記発現ベクターを用いて、細胞培養系を用いた基本的な解析（直接結合、蛋白質分解能、ユビキチン化能、特異的結合部位の特定）を行い、分解制御を受けにくい代謝酵素変異体を作製した。これら代謝酵素群及びその変異体が白血病発症過程に与える影響を骨髄移植マウスモデルを用いて検証した。
最終年度（令和１年度）は、これら代謝酵素群及びその変異体が白血病発症過程の早期に与える影響を骨髄移植マウスモデルおよび細胞培養系を用いて、さらに詳細に解析した。

Research Products

• [Journal Article] Curcumin derivatives verify the essentiality of ROS upregulation in tumor suppression. (2019)
  • Author(s): Nakamae I, Morimoto T, Shima H, Shionyu M, Fujiki H, Yoneda-Kato N, Yokoyama T, Kanaya S, Kakiuchi K, Shirai T, Maiyanto E, Kato JY.
  • Journal Title: Molecules Volume: 24 Pages: 4067
  • DOI: 10.3390/molecules24224067
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pentagamavunon-1 (PGV-1) inhibits ROS metabolic enzymes and suppresses tumor cell growth by inducing M phase (prometaphase) arrest and cell senescence. (2019)
  • Author(s): Lestari B, Nakamae I, Yoneda-Kto N, Morimoto T, Kanaya S, Yokoyama T, Shionyu M, Shirai T, Maiyanto E, Kato JY.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 9 Pages: 14867
  • DOI: 10.1038/s41598-019-51244-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Anti-proliferative and anti-metastatic potential of curcumin analog, pentagamavunon-1 (PGV-1), toward highly metastatic breast cancer cells in correlation with ROS generation. (2019)
  • Author(s): Maiyanto E, Putri H, Arum Larasati Y, Yudi Utomo R, Istighfari Jenie R, Ikawati M, Lestari B, Yoneda-Kto N, Nakamae I, Kawaichi M, Kato JY.
  • Journal Title: Adv. Pharm. Bull. Volume: 9 Pages: 445-452
  • DOI: 10.15171/apb.2019.053
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] ACC1 degradation via COP1-Trib1 complex induces metabolic reprogramming leading to myeloid leukemogenesis (2019)
  • Author(s): Hidenori Ito, Ikuko Nakamae, Jun-ya Kato, and Noriko Yoneda-Kato
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] A novel curcumin analog inhibits tumorigenesis through prometaphase arrest and antioxidative interference (2019)
  • Author(s): Jun-ya Kato, Ikuko Nakamae, Takashi Yokoyama and Noriko Kato, Edy Meiyanto
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会