2017 Fiscal Year Research-status Report
Synthesis of novel heterocycles based on oxidative and radical coupling under mild and environmental benign conditions
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17K07776
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| Research Institution | Osaka Prefecture University |
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Principal Investigator |
谷森 紳治 大阪府立大学, 生命環境科学研究科, 教授 (50207198)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 複素環化合物 / オキサゾール / キノキサリン / インドール / オカラミン / メタルフリー / 環境調和型合成 / 化合物ライブラリー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
医薬品や農薬、生理活性物質、有機電子材料、機能性色素などとして有用性の高い、環内に窒素原子を含んだ含窒素複素環化合物を対象に、環境調和性と持続性を考慮した新規合成法の開発を行う。具体的には、遷移金属触媒や、強酸や強塩基などを用いるのではなく、ヨウ素やアミノ酸、アルカリ金属など資源的に豊富かつ再生可能であり、有害性の少ない安全性の高い反応剤に用い、温和な条件下で進行する合成法を開発する。
有用な化合物の環境調和性の高い合成法が開発できれば合成コストの低下につながる。これは、医農薬等の低価格供給にもつながり、途上国等で問題となっている有毒で残留性があり、使用が禁止となっている農薬の違法使用の回避、薬価が高く十分に医薬品が行き渡らない貧困地域における、マラリア、エイズ等の感染症の撲滅に貢献できる。さらに穏和な条件下、低毒性で安全性の高い反応剤を用いる反応が開発できれば、物質生産現場における安全性の向上にもつながり、女性の当該分野における社会進出等にも貢献できるものと考えている。また、再生可能な資源の有効利用は、限られた資源の保護とともに、物質生産を通した人類の永続的繁栄にも寄与するものである。
２９年度は、オキサゾール合成法の基質適用限界の探究、ワンポット合成、医薬品合成の応用並びに、キノキサリン、インドール合成法の検討を開始する。３０年度は、オキサゾール合成法のチアゾール、イミダゾールへの展開、ライブラリー構築と生理活性評価、キノキサリン、インドール合成法の基質展開並びに合成法の応用、ヒドラジン、フタラジンのアリール化の検討を行う。３１年度は、ヒドラジン、フタラジン合成法の基質展開、応用研究、各反応の反応機構を調べるためのコントロール実験、合成された誘導体の生理活性評価、オカラミンの全合成研究を行うとともに、次世代型環境調和合成法の探索を開始する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画に基づき、オキサゾール合成法の基質適用限界の探究、ワンポット合成、医薬品合成の応用並びに、キノキサリン、インドール合成法の検討を開始した。
まずオキサゾール合成法の基質適用限界に関して、２位の置換基については、芳香環（２－メチル、２－メトキシ、２－ブロモ、３－シアノ、４－ニトロフェニル基、３－ピリジル基）ならびにアルキル基（メチル、トリフルオロメチル、n-ペンチル、シクロヘキシル、t-ブチル、）について、不安定なシアノ基、強い電子求引性基であるニトロ基、更には立体障害の大きいt-ブチル基についても許容性があることがわかった。５位の置換基は、アシル基、エステル基で可能である。
ワンポット化については、ベンズアミドとアセチルアセトンを酸触媒下で縮合させエナミドを得た後、溶媒の留去、最適条件の適用により達成した（６３％）。
医薬品合成への応用は、抗がん活性物質の合成中間体を標的とした。(2-フルオロベンゾイル)酢酸エチルと酢酸アンモニウムを反応させてエナミンとした後、塩化アセチルにより環化前駆体を得た。環化反応は良好に進行し、８４％の収率で目的体を獲た。以上の結果は、論文発表を行った（Tanimori, S. et al. Tetrahedron 2017, 73, 1247.）。
２－ハロアニリンとアミノ酸のアミド縮合体の環化によるキノキサリン合成は、再考の末、従来のワンポット合成法に関してpriorityが見出せなかったことから検討しないことにした。代替反応として、2-ブロモチオシソシアネートとマロン酸エステル並びにシアノ酢酸エステル付加体の環化を検討した。その結果、Pd触媒を用いることにより目的の環化体が低収率（２６ならびに４０％）得られる新たな合成法を見出した。
予定したエナミン体の環化によるインドール合成は、種々条件検討を行ったが、反応は進行しなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
オキサゾールに関しては、当初の計画通り、チアゾ－ル並びにイミダゾールへの展開を試みる。更に、ヨウ素源であるPIFAを少過剰必要とする問題点があるため、その触媒化を試みる。また、環化前駆体のエナミドならびにオキサゾールに関して、基質の許容性を検討する中で一連の化合物ライブラリーが構築出来たので、それらの生理活性を調べる。
キノキサリンに関しては、断念しており、代替反応として成功した2-ブロモチオシソシアネートとマロン酸エステル並びにシアノ酢酸エステル付加体の環化反応に対して、現在収率が中程度であるためその向上を検討する。更に他の求核剤（炭素ならびに硫黄、酸素求核剤）での検討も行う。
インドールに関しては、当初計画したエナミン体のメタルフリー条件下での環化は進行しなかったが、従来当研究室で開発した銅触媒を用いる別法（Tanimori, S. et al. Eur. J. Org. Chem. 2007, 3977-3980.）などを利用し、天然殺虫剤として注目されるオカラミンBのABC環部の構築ならびに、４員環部分の構築を試みる。
また、当初計画していた、分子間N-アリール化反応による置換ヒドラジン並びにフタラジン誘導体の合成を検討開始する。
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| Causes of Carryover |
設備備品としてパーソナル有機合成装置を導入予定であったが、消耗品の支出が予想外に多かったことから次年度により安価な連続反応器（フローリアクター）で代替することにした。効果としてはパーソナル有機合成装置と同等であり、研究計画の遂行には支障がないと考えている。
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Research Products
(9 results)
