Examination of the involvement of herpes simplex virus immediate-early proteins in neurodegenerative diseases

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K08079
• Research Institution: Tottori University
• Principal Investigator: 富岡 幸子 鳥取大学, 農学部, 准教授 (50374674)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小野 悦郎 九州大学, 医学研究院, 教授 (00160903)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: トランスジェニックマウス / 疾患モデル動物 / ヘルペスウイルス / 前初期タンパク質

Outline of Annual Research Achievements

単純ヘルペスウイルス（Herpes simplex virus: HSV）は神経組織への親和性が高く、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患への関与が疑われているが、その因果関係については未だ不明な点が多い。研究代表者はこれまでに、HSVと近縁なブタヘルペスイルス１（仮性狂犬病ウイルス：PRV）の前初期タンパク質IE180が感染現象を伴わずタンパク質単独で神経細胞やグリア細胞、生殖系列細胞等に変性やアポトーシスを引き起こすことをトランスジェニック(Tg)マウスを用いて明らかにしてきた。本研究ではこれらの背景を踏まえ、IE180のホモログにあたるHSV ICP4タンパク質に着目し、ICP4を発現するTgマウスの作出とその病態解析を行うことで、ICP4が神経変性疾患等の病態の発現や増悪に関与することを検証することを目的とした。
本研究で作出・系統確立したloxP ICP4 Tgマウス4系統それぞれとCAGcreER Tgと交配し、ダブルTgマウスであるloxP ICP4/CAGcreERを作出した。これらダブルTgマウスの成熟個体にタモキシフェンを投与することで、Cre loxPシステムによってICP4発現を誘導したところ、膵臓外分泌細胞や肝臓で細胞の変性・壊死・脱落等の病変が認められ、ウイルス感染によらずICP4が単独で哺乳類細胞に影響を及ぼすことが示唆された。最終年度には、ICP4発現と上記の病態発現の関連を病理組織学的手法で明らかにした。また、タモキシフェン誘導によらず、胎生期よりICP4を発現するダブルTgを作出し、同様の病変が引き起こされることを明らかにした。上記のように、ICP4発現マウスでは肝臓や膵臓といった当初想定していなかった臓器・組織に強い病変が誘発されたため神経病態解析と並行してこれら臓器の病態解析も進めたが、有意な神経病変は認められなかった。