2018 Fiscal Year Research-status Report
三環性フムラノライド類の効率的合成法の開発と構造活性相関
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17K08222
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| Research Institution | Japan Women's University |
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Principal Investigator |
阿部 秀樹 日本女子大学, 理学部, 准教授 (00328551)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 三環性フムラノライド / wilfolide B / 異性化反応 / 閉環メタセシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2015 年にキョウチクトウ科植物 Cynanchum wilfordii から単離された wilfolide A および B をはじめ、八員環、五員環、および γ-ラクトンの三環性骨格をもつフムラノライド類がこれまでに合計７種単離報告されている。それらフムラノライド類は特徴的な構造をもつことから、一部の化合物に関する全合成研究は報告されているものの、それらフムラノライド類の生物活性については、wilfolide 類のアセチルコリンエステラーゼ阻害活性が唯一知られているのみである。そこでフムラノライド類の効率的な派生的合成経路の確立と、続く構造活性相関研究への展開を目指して本研究を開始し、昨年度、鍵中間体である二環性ラクトンの合成経路の確立に成功した。今年度は鍵中間体から三環性フムラノライドの派生的全合成を目指し、共通中間体への誘導と天然物全合成を目的に研究を行った。
二環性ラクトンに対し２種の側鎖を導入したのち、多くの天然物へ誘導可能と考えられるトリエン中間体の合成を試みたが、目的物を得ることができなかった。そのため側鎖の異性化反応の検討を行うことにし、種々の塩基を用いて異性化反応を試みたところ、DBU を用いた際に比較的良好な収率でエノンα位の異性化を行うことができた。次いで、閉環メタセシスによる八員環の構築を検討した結果、一炭素減炭した七員環の形成が副反応として起こることが判明した。幾つかのメタセシス触媒を用いて検討を行ったが、現在まで副反応を抑制するには至っていない。しかし、得られた八員環を含む三環性化合物に対して立体選択的水素添加を行うことで、wilfolide B の全合成を達成することができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
三環性フムラノライド類の派生的合成経路の確立のために当初設定した共通中間体の合成を種々検討したものの、目的物を得るには至らなかった。そのため共通中間体を三環性化合物に変更し、側鎖の異性化反応と続く閉館メタセシス反応について検討を行った。
異性化反応の検討においては、塩基の種類により異性化される側鎖の位置が異なり生成物の生成比が異なることが判明した。また、閉環メタセシスの検討では、目的とする八員環含有三環性化合物よりも、二重結合の異性化により生成する七員環化合物が主として得られることが判明した。これまでの検討結果では、八員環化合物を主生成物として得ることはできていないが、七員環化合物と同程度の収率で八員環化合物を得るに至っている。得られた八員環化合物に対して立体選択的接触水素化を行い、三環性フムラノライドの１種である wilfolide B の全合成を達成した。
このように幾つかの問題点を抱えているものの、標的化合物の１つの合成に成功した。また wilfolide B を中間体とする派生的合成の検討を開始しており、当初の計画とは異なっているものの、三環性フムラノライド類の生物活性試験へ向けた合成研究は、概ね順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの検討結果から、三環性フムラノライドの１種 wilfolide B の合成を達成している。そこで wilfolide B を中間体として、他の三環性フムラノライド類の合成を検討する。
始めに wilfolide B に対し、異性化反応を検討し、カルボニルα位の変換について検討する。次いで wilfolide B に二重結合の導入を検討する。また、異性化反応の際に得られる立体異性体に関しても閉環メタセシス反応を行い、異なる立体化学を有する三環性化合物の合成を合わせて検討し、得られる化合物から天然物への誘導も試みる。
また現在の問題点として、異性化反応により別の側鎖が異性化（ラクトンα位が異性化）した化合物、閉環メタセシス反応により減炭した七員環化合物の生成が得られてしまう点があげられる。しかしこれら副生成物は、生物活性試験の際の構造活性相関研究において重要な化合物であると考えられるので、フムラノライド類の合成検討を行いながら七員環化合物の量的確保をも試みる。
得られた三環性フムラノライド類を類似化合物を用いて生物活性試験を行い、構造活性相関研究を展開する。
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| Causes of Carryover |
平成２７年度の実施状況報告書に記載した理由と同様である。すなわち、初年度所属先より特別にスタートアップとして多く研究費が配分され、スタートアップ予算を優先的に使用したため、多くの繰越金が生じた。
昨年度は所属先予算も約３分の１となったため、使用状況としては本研究費に依存する割合が高くなった。さらに最終数工程の検討を行ったため、当初の２年目配分額以上の支出となった。
今年度も他の天然物や類縁体の合成のための合成試薬や有機溶媒に対する多くの出費が見込まれる。
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Research Products
(1 results)
