2018 Fiscal Year Research-status Report
Application of the late main group metal active species for the synthesis of nitrogen-containing organic compounds
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17K08232
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
瀧本 真徳 国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部, 専任研究員 (50312377)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | カルボ亜鉛化 / C-Hメタル化 / 銅触媒 / 希土類触媒 / アレナミド / イナミド / ピリジン類 / 多成分付加反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
含窒素有機化合物は、医薬品など機能性有機化合物の合成中間体として重要な化合物群である。本研究では、窒素官能基を持つ新しい有機亜鉛試薬、有機アルミニウム試剤の調製と炭素求電子剤との炭素―炭素結合形成を連続して行なうことにより、含窒素有機化合物の効率的合成法を開発する。前年度の研究においては、アレナミドのカルボ亜鉛化反応について詳細に検討し、NHC銅触媒単独では、カルボ亜鉛化反応が遅い基質において、触媒量のパラホルムアルデヒドを共存させると、目的とするカルボ亜鉛化反応が速やかに進行することを見いだした。本年度の研究では、当初の目的である、多段階炭素－炭素結合形成による二官能基化を実現するため、本法で調製したビニル亜鉛種と各種炭素求電子剤とのone-potカップリング反応を検討した。その結果、臭化アリルによるアリル化反応や、パラジウム触媒共存化でのヨウ化アリールによるアリール化反応、塩化アシルによるアシル化反応などがカルボ亜鉛化反応に続いてone-potで実施可能なことがわかった。また、これらのone-pot二官能基化は各種アレナミドに適用可能であり、従来の方法では合成困難な多置換エナミドを収率良く合成できることが可能であった。
一方、前年度の研究において、オクタヒドロアクリジンをモデル基質として検討した、イットリウム触媒とトリイソブチルアルミニウムをメタル化剤として用いるベンジル位選択的C-Hアルミ化反応について、基質の適用範囲の検討をおこなった。その結果、2,5-ルチジンなどの対称構造をもつ種々の2-メチルピリジン類に加え、5-フェネチル-2-メチルピリジン、5,6,7,8-テトラヒドロ-2-メチルキノリンなどの非対称メチルピリジン類においても反応点の立体的嵩高さを識別し、より混雑の少ない2-メチル基上で位置選択的にC-Hアルミ化反応が進行することがわかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究では、（1）代表者が開発したイナミド、アレナミドのアルキル化－カルボキシル化反応における鍵反応となるイナミド、アレナミドのカルボ亜鉛化反応を基盤とした含窒素有機物の新規合成法の開発、（2）希土類触媒による含窒素化合物の位置選択的C-Hメタル化を利用した官能基化反応の開発、を進めることを計画している。現在、研究（1）においては、アレナミドのカルボ亜鉛化反応について、当初予測しなかったパラホルムアルデヒドの特異な反応促進効果を見出し、同条件を各種アレナミドに適用して基質の適用範囲の確認を行うとともに、塩化アシルなどの炭素求電子試薬との反応による二官能基化を実現しており、当初計画に沿った成果が得られている。
研究（2）においては、モデル基質を用いた検討で見出したハーフサンドイッチ型イットリウムビスアルキル触媒とメタル化剤としてトリイソブチルアルミニウムを用いる2-メチルピリジン類のベンジル位C－Hアルミ化反応が、対称構造を持つメチルピリジン類だけで無く、5-フェネチル-2-メチルピリジンなど非対称構造を有するメチルピリジン類にも適用可能であり、位置選択的に立体障害の少ないベンジル位C-H上で反応が進行することを見出している。またピリジン環上の置換基として、アルコキシ基が存在しても、オルトメタル化は進行せず、反応はベンジル位C-H上に規制されることや、ピリジン環上の臭素－炭素結合は本反応条件でも損なわれないなど、基質適用範囲に関する重要な知見が得られている。一方、本法にて調製した有機アルミ種と炭素求電子剤などとのone-potカップリング反応に関しては、臭化アリールや臭化ベンジルによるアリール化、ベンジル化は進行するが、収率に課題を残す基質もあり、また反応パターンも現時点では比較的限定されているなど、当初計画で期待した成果に至るには、まだ検討の余地が残る状況である。
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| Strategy for Future Research Activity |
アレナミドのカルボ亜鉛化反応を基盤とした含窒素有機物の新しい合成反応の開発においては、現在実現できている逐次型二官能基化反応において、基質とカップリングパートナーの適用範囲の拡大をさらに進め、多置換エナミド類の新規合成手法としての確率を目指す。また、カルボ亜鉛化におけるパラホルムアルデヒドの添加効果については、その作用機構の解明に向けた反応機構解析を進める。さらに、本効果はイナミドにも適用可能と推測されることから、イナミドのカルボ亜鉛化反応を基盤とした含窒素有機物の新しい合成反応の開発にむけて、その鍵となるカルボ亜鉛化反応の詳細な検討も改めておこない、当初の計画、目的に従ってイナミドを基質とする新規炭素－炭素結合形成手法の開発を進める。
一方、希土類触媒による含窒素化合物の位置選択的C－Hメタル化とそれを利用した官能基化反応の開発では、官能共存性など希土類触媒の特徴を生かせる基質を中心にその適用範囲の拡大をさらに進める。また、官能基化、炭素－炭素結合形成反応への展開をより詳細に検討し、実行可能な反応パターンの拡大を行い、新規合成手法としての確立を目指す。
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