Influence of structural flexibility of drug metabolizing enzyme on ligand recognition

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K08257
• Research Institution: Meijo University
• Principal Investigator: 小田 彰史 名城大学, 薬学部, 教授 (50433511)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 薬物代謝酵素 / 分子シミュレーション / 遺伝多型

Outline of Annual Research Achievements

平成31年・令和元年度では、シトクロムP450（CYP）およびジヒドロピリミジナーゼ（DHP）、カルボキシエステラーゼ（CES）、N-アセチルトランスフェラーゼ（NAT）のシミュレーションを行った。これらについては野生型および変異型のシミュレーション、あるいはヒトおよびイヌタンパク質のシミュレーションを行い、その結果を比較した。前者では遺伝子変異の影響が酵素活性に与える影響、後者では生物種差がタンパク質に与える影響を立体構造の観点から明らかにした。CYPについては前年より行っているCYP2C8およびCYP2A6に加えてCYP2A13のシミュレーションも開始したが、いずれにおいても基質認識部位およびレドックスパートナー結合部位の立体構造に影響が現れた。またこれらは類似した分子種であるにもかかわらず活性部位のサイズに大きな違いがあるが、それがタンパク質柔軟性の差異にも繋がっていることが明らかとなった。DHPでは亜鉛周辺の構造変化が見られたが、それがその部位のみに留まらず、比較的遠方のループ構造の変化へと繋がっていることが見て取れた。CESではイヌのCES2の立体構造がシミュレーションの過程で不安定となり、イヌCES2がヒトCES2と構造が大きく異なっているか、あるいはタンパク質としての発現がヒトと違う可能性が示唆された。NATについては反応の過程においてアセチル基の付く部位が異なるが、それぞれの立体構造を得ることができた。これらのうちCES2は立体構造が解明されておらず、それ以外のタンパク質においても変異体の構造が得られていない（CYP、DHP）あるいは反応サイクル中にあるタンパク質立体構造が得られていない（NAT）ものばかりであるが、いずれにおいても安定な立体構造を得ることができた。

Research Products

• [Int'l Joint Research] BSUIR(ベラルーシ)
  • Country Name: BELARUS
  • Counterpart Institution: BSUIR
• [Int'l Joint Research] Karolinska Institutet(スウェーデン)
  • Country Name: SWEDEN
  • Counterpart Institution: Karolinska Institutet
• [Int'l Joint Research] Mount Kenya University(ケニア)
  • Country Name: KENYA
  • Counterpart Institution: Mount Kenya University
• [Journal Article] Computational Studies on Water-Catalyzed Mechanisms for Stereoinversion of Glutarimide Intermediates Formed from Glutamic Acid Residues in Aqueous Phase (2019)
  • Author(s): Tomoki Nakayoshi, Shuichi Fukuyoshi, Koichi Kato, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 20 Pages: 2410
  • DOI: 10.3390/ijms20102410
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Selective and competitive inhibition of kynurenine aminotransferase 2 by glycyrrhizic acid and its analogues (2019)
  • Author(s): Yukihiro Yoshida, Hidetsugu Fujigaki, Koichi Kato, Kyoka Yamazaki, Suwako Fujigaki, Kazuo Kunisawa, Yasuko Yamamoto, Akihiro Mouri, Akifumi Oda, Toshitaka Nabeshima, Kuniaki Saito
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Pages: 10243
  • DOI: 10.1038/s41598-019-46666-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ER subtype selectivity of m-carborane-containing phenols: C-alkyl groups on the m-carborane cage enhance ERα selectivity (2019)
  • Author(s): Kiminori Ohta, Takumi Ogawa, Koichi Kato, Akifumi Oda, Yasuyuki Endo
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Volume: 29 Pages: 2290-2293
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2019.06.025
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Three dimensional structures of putative, primitive proteins to investigate the origin of homochirality (2019)
  • Author(s): Akifumi Oda, Tomoki Nakayoshi, Koichi Kato, Shuichi Fukuyoshi, Eiji Kurimoto
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Pages: 11594
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48134-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Draft Genome Sequence of Saccharomyces cerevisiae Strain Pf-1, Isolated from Prunus mume. (2019)
  • Author(s): Shin Kanamasa, Daiki Yamaguchi, Chiyoko Machida, Tsukasa Fujimoto, Anna Takahashi, Masataka Murase, Shuichi Fukuyoshi, Akifumi Oda, Kenji Satou, Hiro Takahashi
  • Journal Title: Microbiology Resource Announcements Volume: 8 Pages: e01169-19
  • DOI: 10.1128/MRA.01169-19
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Draft Genome Sequence of Aspergillus terreus High-Itaconic-Acid-Productivity Mutant TN-484 (2019)
  • Author(s): Shin Kanamasa, Tomoyuki Minami, Mitsuyasu Okabe, Enoch Y. Park, Tsukasa Fujimoto, Anna Takahashi, Masataka Murase, Shuichi Fukuyoshi, Akifumi Oda, Kenji Satou, Hiro Takahashi
  • Journal Title: Microbiology Resource Announcements Volume: 8 Pages: e01170-19
  • DOI: 10.1128/MRA.01170-19
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] スクシンイミドおよびグルタルイミド構造に対する古典的分子力場パラメータの評価 (2019)
  • Author(s): 仲吉朝希、加藤紘一、福吉修一、栗本英治、小田彰史
  • Journal Title: 名城大学総合研究所総合学術研究論文集 Volume: 18 Pages: 19-28
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CYP2D6 genotyping analysis and functional characterization of novel allelic variants in a Ni-Vanuatu and Kenyan population by assessing dextromethorphan O-demethylation activity. (2019)
  • Author(s): Evelyn Marie Gutierrez Rico, Aoi Kikuchi, Takahiro Saito, Masaki Kumondai, Eiji Hishinuma, Akira Kaneko, Chim Chan, Jesse Gitaka, Tomoki Nakayoshi, Akifumi Oda, Sakae Saito, Noriyasu Hirasawa, Masahiro Hiratsuka
  • Journal Title: Drug Metabolism and Pharmacokinetics Volume: 35 Pages: 89-101
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2019.07.003
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Computational studies on the mechanisms of nonenzymatic intramolecular cyclization of the glutamine residues located at N-termini catalyzed by inorganic phosphate species (2019)
  • Author(s): Tomoki Nakayoshi, Koichi Kato, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
  • Journal Title: ACS Omega Volume: 5 Pages: 9162-9170
  • DOI: 10.1021/acsomega.9b04384
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Computational studies on nonenzymatic pyroglutamylation mechanism of N-terminal glutamic acid residues in aqueous conditions (2019)
  • Author(s): Tomoki Nakayoshi, Koichi Kato, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
  • Journal Title: Molecular Physics Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1080/00268976.2019.1702727
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Computational Analysis on Deamidation Mechanisms of Asparagine Residues Catalyzed by Acetic Acid (2020)
  • Author(s): Tomoki Nakayoshi, Kota Wanita, Koichi Kato, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
  • Organizer: 60th Sanibel Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 分子動力学シミュレーションによる野生型および変異型CYP2A13の立体構造の推定 (2020)
  • Author(s): 日置翔、仲吉朝希、加藤紘一、平塚真弘、栗本英治、小田彰史
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] ヒトおよびイヌのカルボキシルエステラーゼ2の分子動力学シミュレーション (2020)
  • Author(s): 中野裕二朗、仲吉朝希、加藤紘一、深見達基、中島美紀、栗本英治、小田彰史
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] Functional characterization of 11 allelic variants of CYP2C9 identified in 3554 Japanese individuals (2019)
  • Author(s): Kumondai M, Ito A, Saito T, Saito S, Yasuda J, Nagasaki M, Kinoshita K, Yamamoto M, Oda A, Hirasawa N, Hiratsuka M
  • Organizer: International Conferences on Cytochrome P450
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 分子動力学シミュレーションによる野生型および変異型ジヒドロピリミジナーゼの構造解析 (2019)
  • Author(s): 名倉鮎香、仲吉朝希、加藤紘一、平塚真弘、栗本英治、小田彰史
  • Organizer: 第65回日本薬学会東海支部大会
• [Presentation] Computational studies on nonenzymatic succinimide-formation mechanisms of the aspartic acid residues catalyzed by two water molecules (2019)
  • Author(s): Tomoki Nakayoshi, Koichi Kato, Ohgi Takahashi, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
  • Organizer: The 4th International Conference of D-Amino Acid Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effects of main chain conformations on succinimide formation from asparagine residues (2019)
  • Author(s): Koichi Kato, Kaho Miura, Tomoki Nakayoshi, Kikuo Tsukamoto, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
  • Organizer: The 4th International Conference of D-Amino Acid Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Influence of the conformations of alpha A-crystallin peptides on the isomerization rates of aspartic acid residues (2019)
  • Author(s): Tomoki Nakayoshi, Koichi Kato, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
  • Organizer: The 4th International Conference of D-Amino Acid Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 分子動力学シミュレーションによるCYP2C8変異体の立体構造解析 (2019)
  • Author(s): 仲吉朝希、加藤紘一、松浦絵梨、平塚真弘、栗本英治、小田彰史
  • Organizer: 日本コンピュータ化学会2019秋季年会
• [Remarks] 生物物理化学研究室｜名城大学 薬学部
  • URL: http://www-yaku.meijo-u.ac.jp/kenkyu/biophysical/