2019 Fiscal Year Annual Research Report
Signaling basis of GPCR-acting drugs and their therapeutic mechanisms
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17K08264
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
井上 飛鳥 東北大学, 薬学研究科, 准教授 (50525813)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | GPCR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Gタンパク質共役型受容体（GPCR）は複数のエフェクタータンパク質を介して細胞内シグナル伝達を誘導する。それぞれのGPCRは異なるパターンでエフェクタータンパク質に結合することで個々のGPCRに特徴的な細胞応答が誘起される。近年の創薬研究では内因性リガンドとは異なるパターンのシグナルを誘導するGPCRリガンドが着目されている。この作用を有するGPCRリガンドはバイアスリガンドと呼ばれ、薬効の主作用のシグナルを維持したまま、副作用のシグナルを減弱させることができ、副作用を切り分けられる創薬として期待される。本研究では三量体Gタンパク質とβアレスチンのバイアスや三量体Gタンパク質のサブタイプのバイアスシグナルに着目し、GPCR作用薬のシグナル活性測定とその分子機序の解明に取り組んだ。本研究課題では前年度までに見出したAT1アンジオテンシンII（AngII）受容体のGq、Gi、G12のシグナルバイアスについて、臨床薬TRV120027（以下、TRV）をペプチド合成しそのシグナル効果を調べた。その結果、TRVのGタンパク質活性化プロファイルはAngIIと比較して、Gqが弱くGiやG12に対して強いシグナルを誘導した。また、TRV はβアレスチンのAT1への会合を誘導し、これはAngIIとは異なる挙動であった。Gq阻害剤（YM-254890）を添加した条件ではAngIIのβアレスチンのAT1への会合応答がTRVと同様になることを見出した。従って、Gq活性化はβアレスチンの制御に重要であることがわかった。さらに、Gqシグナルを解析する手法として、スプリットルシフェラーゼによりGqとPLCβの相互作用を検出するセンサーを構築した。
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[Journal Article] Activation of the GLP-1 receptor by a non-peptidic agonist2020
Author(s)
Zhao Peishen、Liang Yi-Lynn、Belousoff Matthew J.、Deganutti Giuseppe、Fletcher Madeleine M.、Willard Francis S.、Bell Michael G.、Christe Michael E.、Sloop Kyle W.、Inoue Asuka、Truong Tin T.、Clydesdale Lachlan、Furness Sebastian G. B.、Christopoulos Arthur、Wang Ming-Wei、et al
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Journal Title
Nature
Volume: 577
Pages: 432～436
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Illuminating G-Protein-Coupling Selectivity of GPCRs2019
Author(s)
Inoue Asuka、Raimondi Francesco、Kadji Francois Marie Ngako、Singh Gurdeep、Kishi Takayuki、Uwamizu Akiharu、Ono Yuki、Shinjo Yuji、Ishida Satoru、Arang Nadia、Kawakami Kouki、Gutkind J. Silvio、Aoki Junken、Russell Robert B.
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Journal Title
Cell
Volume: 177
Pages: 1933～1947.e25
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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