Elucidation of the molecular pathogenesis of Parkinson disease by uncovering the LRRK2-Rab pathway

2019 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 17K08265
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Ito Genta 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 特任講師 (10431892)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: LRRK2 / パーキンソン病 / キナーゼ / GTPase / Rab / リソソーム

Outline of Final Research Achievements

Although LRRK2, a causative gene product for Parkinson disease, has been shown to phosphorylate Rab proteins, its functional significance remains unknown. In this study, we found that Rab10 changes its subcellular localization from endoplasmic reticulum to lysosome. Interestingly, we also found that lysosomes change the localization if cells overexpressing LRRK2 were treated with LRRK2 inhibitors.
Moreover, we systematically identified proximal proteins of Rab29, an activation factor for LRRK2. We also established a genome-wide screening system that enables us to screen genes involved in the regulation of Rab10 phosphorylation as well as lysosomal positioning by LRRK2.
Taken together, we propose the involvement of dysregulation of the LRRK2-Rab pathway in the pathogenesis of Parkinson disease.

Free Research Field

疾患生化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

パーキンソン病はアルツハイマー病に次いで頻度の高い神経変性疾患であるが、現在その根本治療法は存在しない。主として高齢者に発症することから、超高齢社会を迎えた本邦において、その発症機序に基づく治療法の開発は急務である。私たちは、その変異により遺伝性のパーキンソン病の原因となるLRRK2タンパク質がRab10タンパク質をリン酸化（リン酸を付与する）ことを発見したが、本研究ではそのリン酸化がリソソームと呼ばれる細胞内小器官の恒常性維持に関与する可能性を提示した。リソソームは細胞内の老廃物の分解や細胞外への放出などを担当する器官であり、その異常がパーキンソン病の原因となる可能性が考えられる。