2017 Fiscal Year Research-status Report
組織選択的アンドロゲン作用を応用した筋・骨格系疾患治療薬の開発
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17K08266
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| Research Institution | Tokyo University of Agriculture and Technology |
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Principal Investigator |
平田 美智子 東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 講師 (40544060)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮浦 千里 東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (20138382)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 骨粗鬆症 / サルコペニア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的はロコモティブシンドロームを改善する組織選択的なアンドロゲン受容体作働薬の解析を行うことである。超高齢社会の到来により、老人性骨粗鬆症とサルコペニアの罹患者が増加している。男性ホルモンであるアンドロゲンが欠乏すると、骨量と筋量の低下をきたすことから、骨と筋に選択的に作用し、前立腺などへの副作用がない、組織選択的なアンドロゲン受容体作働薬（SARM）が求められている。そこで、本研究では、新規カルボラン化合物BA321を用い、最先端の質量分析イメージングによる薬物動態の解析技術を駆使して、運動器由来の筋・骨格系疾患を改善する治療薬の開発を目指している。
平成２９年度は、BA321の作用機構の解析として、アンドロゲン受容体とエストロゲン受容体への結合性と転写活性の検討を行なうとともに、骨量低下・筋量低下モデル動物の骨と筋への有効性に関する予備検討を実施した。その結果、アンドロゲン受容体への結合活性では、BA321はジヒドロテストステロンとほぼ同等の強力な結合活性を示し、また、弱いながらもエストロゲン受容体への結合活性も有していた。次に、筋芽細胞を用い、アンドロゲン応答配列・エストロゲン応答配列へのシグナル伝達と転写活性をルシフェラーゼアッセイにより解析したところ、これらの転写活性への影響は認められなかった。さらに、骨量低下・筋量低下モデル動物にBA321を投与した後、大腿骨量の生体用マイクロCTの3次元解析計測において、BA321投与群では大腿骨骨密度の回復が認められた。一方で、精嚢腺には作用せず、男性生殖器への作用を有さないことが明らかとなった。以上の結果より、BA321がSARMになり得る可能性を示唆している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本年度、当初計画である、BA321のアンドロゲン受容体およびエストロゲン受容体への結合解析と転写活性解析ならびに骨量低下・筋量低下モデル動物への有効性に関する予備検討を実施し、強力なアンドロゲン受容体への結合活性を有すること、弱いエストロゲン受容体結合活性を有することを明らかにした。また、筋芽細胞においては、アンドロゲン応答配列・エストロゲン応答配列への転写活性は認められなかった。これらの当初計画に加えて、BA321に対して骨量低下・筋量低下モデルマウスを用いた最適投与量での予備実験を実施し、精嚢腺重量に影響を示さず、大腿骨骨密度の改善効果を示すことを見出したことから、BA321がSARMの候補化合物として有効である可能性が得られた。これら成果は平成３０年度の本課題を円滑に進め、より前倒しの課題実施を可能とした。以上の理由により、当初の計画以上に進展していると判断する。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度の成果により、新規カルボラン化合物BA321は組織選択的なアンドロゲン受容体作働薬としての有効性が示唆されたため、平成３０年度は、主としてBA321が筋と骨に対して効果を示す、骨粗鬆症や筋萎縮（サルコペニア）に有効なSARMと成り得るかを立証する。具体的には、骨量低下・筋量低下モデルマウスを用いて、候補化合物を投与し、生殖がんのリスクを回避し、骨作用と筋作用を示すか否かを明らかとする。また、質量分析イメージングを活用した骨と筋におけるBA321のドラッグデリバリー解析を実施するための予備実験を開始するため、以下の実験系における投与実験を実施する。
１. BA321の筋と骨への作用： マウスに精巣摘出を施すと同時に、BA321を投与し、脛骨・大腿骨量とその周囲筋（四頭筋、ヒラメ筋、腓腹筋）量を生体用マイクロCTの3次元解析により計測する。また、動物筋力測定装置を用いて、アンドロゲン欠乏による筋力低下へのBA321の効能を調べる。
２. SARMとしての有効性を立証： 上記１.の実験サンプルを用いて、男性生殖器への作用として精嚢腺を重量計測し、組織切片の作製により病理学的に観察する。骨、筋、生殖器へのBA321の作用比較パネルを作成し、SARMとしての有効性を立証する。
３．質量分析イメージングを活用した骨と筋におけるBA321のドラッグデリバリー： 質量分析イメージングを用い、マウスに投与したBA321の骨と筋でのドラッグデリバリー解析を行なうため、検出系の確立を目指した予備実験を開始する。
以上、研究計画あるいは研究を遂行する上での障壁はなく、順調に課題を実施している。
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Research Products
(24 results)
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[Journal Article] Raloxifene reduces the risk of local alveolar bone destruction in a mouse model of periodontitis combined with systemic postmenopausal osteoporosis.2018
Author(s)
Ichimaru R, Tominari T, Yoshinouchi S, Matsumoto C, Watanabe K, Hirata M, Numabe Y, Murphy G, Nagase H, Miyaura C, Inada M
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Journal Title
Arch. Oral Biol.
Volume: 85
Pages: 98-103
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Indoxyl sulfate, a uremic toxin in chronic kidney disease, suppresses both bone formation and bone resorption.2017
Author(s)
Watanabe K, Tominari T, Hirata M, Matsumoto C, Hirata J, Murphy G, Nagase H, Miyaura C, Inada M
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Journal Title
FEBS Open Bio.
Volume: 7
Pages: 1178-1185
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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